近30年中国文献报道恶性淋巴瘤合并自身免疫性血细胞减少症的系统性分析

刘会 李婉影 高清平 综述 姜道滋 审校

免疫性血细胞减少症（autoimmune cytopenia，AIC）包括免疫性溶血性贫血（autoimmune hemolytic anemia，AIHA）、免疫性血小板减少症（immune thrombocytopenia，ITP）、免疫性中性粒细胞减少（autoimmune neutropenia，AIN）及免疫性多系血细胞减少，如Evans综合征等。继发性AIC中，约50%患者原发疾病为淋巴系统恶性肿瘤，以慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocyte leukemia，CLL）最为常见［1］。恶性淋巴瘤（malignant lymphoma，ML）合并AIC多为个案报导，暂无文献对此进行系统性分析，尚缺乏系统认知。恶性淋巴瘤合并AIC属于临床较为常见的现象，情况复杂，需引起临床关注。

本文对1989年1月至2019年12月国内学者发表在国内外期刊上的ML合并AIC病例进行系统回顾并总结其疾病特征，以期更好地认识及指导临床诊疗。

1 AIC的诊断标准

ML 患者血细胞减少原因复杂，包括肿瘤细胞浸润引起骨髓衰竭、治疗相关骨髓损伤、败血症等，AIC仅为少见病因之一，诊断必须进行骨髓检查。ML 合并AIC诊断标准同CLL合并AIC［2］。

1.1 AIHA

1）血红蛋白水平达到贫血标准（＜110 g/L）；2）至少存在1项溶血间接证据（网织红细胞＞4%或绝对值＞120×109/L、总胆红素≥17.1 μmol/L 且以非结合胆红素升高为主、结合珠蛋白＜100 mg/L）；3）红细胞自身抗体：直接抗人球蛋白试验（direct antiglobulin test，DAT）检测被覆红细胞膜自身抗体。温抗体与红细胞结合最佳温度为37℃，冷凝集素试验检测血清中的冷凝集素。冷凝集素为IgM型冷抗体，与红细胞最佳结合温度为0～5℃，效价＞1∶32时为阳性。间接抗人球蛋白试验（indirect antiglobulin test，IAT）检测血清中的游离温抗体。

根据红细胞自身抗体AIHA 分为：温抗体型（warm antibody AIHA，WA-AIHA），冷抗体型［冷凝集素综合征（cold agglutinin syndrome，CAS）及阵发性冷性血红蛋白尿症（paroxysmal cold hemoglobinuria，PCH）和温冷双抗体型］。CAS是指继发于感染、肿瘤等疾病，冷凝集素介导的临床与实验室异常，若无原发疾病，则称为冷凝集素病（cold agglutinin disease，CAD）［1］。CAS 患者DAT 抗C3 阳性。温冷双抗体型AIHA 为红细胞上既有自身温抗体又有异常冷凝集素，DAT为抗IgG和抗C3均阳性。

1.2 ITP

继发性ITP诊断标准同原发ITP：1）血小板＜100×109/L或迅速下降达50%；2）无脾脏肿大且1个月内无化疗史；3）排除其他血小板减少症，如假性血小板减少、DIC、血栓性血小板减少性紫癜等消耗性血小板减少，药物及感染（如CMV、微小病毒B19、HIV、HCV及幽门螺杆菌）诱导的血小板减少；4）骨髓检查：巨核细胞数正常或增多，有成熟障碍。对病因尚未明确的患者，糖皮质激素治疗有效支持ITP的诊断。抗血小板抗体检测灵敏度低、特异性差而认定为非必要条件。

1.3 纯红细胞再生障碍性贫血

纯红细胞再生障碍性贫血（pure red cell aplastic anemia，PRCA），当单克隆淋巴细胞增殖性疾病患者出现不明原因的正细胞性贫血而无任何溶血或其他导致贫血的证据时需要考虑PRCA。PRCA可与AIHA同时（AIHA纯红再障危象）或单独继发于淋巴系肿瘤。特征：1）血红蛋白水平达到贫血标准（＜110 g/L）；2）网织红细胞减少、白细胞及血小板水平正常；3）排除其他引起PRCA的疾病；4）骨髓检查：骨髓红系显著减低（＜5%）。

1.4 AIN

继发性AIN发生率极低，当患者出现无法解释的孤立性中性粒细胞减少时应考虑本病。AIN是一种排除性诊断，必须满足的诊断标准：持续性中性粒细胞绝对值减低（中性粒细胞＜1.5×109/L），8周内无任何放化疗史，骨髓检查显示粒系单系细胞成熟障碍。在1项前瞻性研究中，对1 750例CLL患者进行骨髓检查，发现41例AIHA，35例ITP，9例PRCA，仅3例AIN。3例AIN患者中，1例行G-CSF治疗，2例行免疫抑制治疗，均无效，合并严重感染死亡［3］。该文献复习中，未见中国人群淋巴瘤合并AIN的病例报道。

2 临床特征

2.1 合并AIC的淋巴瘤特征

淋巴瘤诊断标准参考世界卫生组织（WHO）造血和淋巴组织肿瘤分类［4］。本文通过检索中国学者1989年1月至2019年12月在国内外期刊上发表的ML合并AIC文献，共纳入符合标准病例140例。HL为7例（5%）［5-10］，NHL为133例（95%），其中B-NHL、T-NHL及NHL-亚型未知（NHL-U）分别75、49和9例。AIC在惰性及侵袭性、常见或少见类型ML中均有报道。T-NHL最常见者为血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（angioimmunoblastic T cell lymphoma，AITL）为28例［11-20］，B-NHL中最常见为弥漫大B 细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）为28 例［5-6，8，17，20-34］，其他包括边缘区淋巴瘤（marginal aone lymphoma，MZL）为11例［5，33，35-36］，外周T细胞淋巴瘤-非特指型（peripheral T-cell lymphoma nonspecific，PTCL-NOS）为7例［20-21，37］，华氏巨球蛋白血症（lymphoplasmacytic lymphoma/Waldenstrom macroglobulinemia，LPL/WM）7 例［26，35，38］，间变大细胞性淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma，ALCL）为5例［6，11，20，39-40］，套 细 胞 淋 巴 瘤（mantle cell lymphoma，MCL）为5例［5，11，20，41］，滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）为3例［20，33，42］。富于T细胞或组织细胞的大B细胞淋巴瘤（T cell/histiocyte-rich large B cell lymphoma，THRLBCL）［19］，蕈样肉芽肿/Sézary综合征（mycosis fungoides and Sézary syndrome，MF/SS）［7］，结外NK/T细胞淋巴瘤（extranodal NK/T cell lymphoma，ENKTL）［18］，肝脾γδT细胞淋巴瘤（hepatosplenic delta T cell lymphoma，HPTCL）［43］均为个案报道。另分型信息不完善者26 例，包括21 例BNHL［8，11，20，44-51］，5例T-NHL［8，44，52-53］，9例NHL-U［7，54-60］。本研究纳入的140例中，记录性别信息者共113例，其中男性63例，女性50例，具体为NHL为108例（男性59例，女性49例，男女比为1.20∶1），HL为5例（男性4例，女性1例，男女比为4∶1）。与原发性AIC不同，ML合并AIC未见女性高发趋势。就起病先后而言，AIC可发生在ML起病前、后或同时发生。125例标明起病先后信息者，AIC在前、后及同时者分别为40、9及76例。其中，43例T-NHL中分别为8、1及34例，而66例B-NHL中，分别为22.6及38例；7例HL中，5例AIC在前，2例为同时起病。合并AIC的淋巴瘤分期情况与其他文献报道一致，以进展期淋巴瘤多见。140例淋巴瘤中，94例记录分期者，82例为Ⅲ/Ⅳ期（NHL为77例，HL为5例），仅12例为Ⅰ/Ⅱ期（NHL为11例，HL为1例）；在NHL及HL中，Ⅲ/Ⅳ期占比分别为87.5%及83.3%。

2.2 并发于淋巴瘤的AIC特征

就AIC类型而言，发生率依次为AIHA＞ITP＞CAS＞PRCA＞Evans综合征，分别为95例（单纯性WA-AIHA为70例，合并CAS、ITP及PRCA者分别为6、11及8例），37例（11例Evans综合征，26例单纯性ITP），20、13及11例。与国外文献报道相符，本研究中除CAS外，其他类型AIC均有合并T-NHL的病例报告，某些类型AIC中T-NHL发生率甚至不低于B-NHL［61］。本研究收集的95例WAAIHA合并ML病例，在T-NHL与B-NHL间无明显差异，分别为40及44例。PRCA合并ML者，T-NHL（10/13）较B-NHL多见。而单纯性ITP及Evans综合征合并ML中，T-NHL较B-NHL少见，分别为34.62（9/26）及27.27%（3/11），见表1。

2.3 合并ML的AIHA特征

WA-AIHA共95例［5，9-14，17-20，22，27，35-36，38，40，42，44-45，48，50-53，55，59，62-65］，占67.9%，其中单纯性WA-AIHA共70例，占所有AIC 的50.0%（占WA-AIHA 的73.7%）。合并其他AIC的WA-AIHA 病例中，Evans综合征最为常见，共11 例，占AIC 的7.9%（占WA-AIHA 的11.6%），合并PCRA 者8 例，占AIC 的5.7%（占WA-AIHA 的8.4%）；合并CAS 者6 例（即温冷双抗体型AIHA），占所有AIC的4.3%（占WA-AIHA的6.3%）。95例WAAIHA病例中，T-NHL 40例、B-NHL 44例和HL 4例，7 例为NHL-U。常见T-NHL 亚型为AITL，B-NHL为DLBCL，均为28 例。

2.4 合并ML的CAS特征

20例CAS［11，20，35-36，38，55，65］合并ML均为B-NHL，具体亚型：WM/LPL为7例，NHL-U为1例，其他B-NHL为12例（MZL为5例，DLBCL为4例，MCL为1例，B-NHL-U为2例）。CLL/SLL合并CAS未纳入该研究。20例中14例为冷抗体型，6例为温冷双抗体型AIHA。

2.5 合并ML的PRCA特征

淋巴瘤合并PRCA 可单独发生［15，21，37，56］，或继发于AIHA［12，17，40，44，62］。该研究纳入的PRCA 患者共13例，占所有AIC 的9.3%，其中单纯性及合并WA-AIHA的PRCA分别为5例及8例，不同于原发性及胸腺瘤相关性PRCA，ML合并PRCA患者多并发AIHA，有Coombs 试验阳性。该研究13 例PRCA，包括T-NHL为10 例，B-NHL 为2例，NHL-U 为1 例，结果显示TNHL 较B-NHL 多见。13 例患者中PRCA 与ML 同时发生者11 例，1 例PRCA 在前，1 例PRCA 发生在ML移植后。11例进行化疗者中，9例贫血有不同程度好转，最长随访时间2年，见表2。

2.6 ML合并ITP及Evans综合征的临床特征

ML 合并ITP 为37 例，占所有AIC 的26.4%，其中单纯性ITP 为26 例［6，8，16，28，32-34，60］，Evans 综合征11例［22-24，39，46-47］，分别占AIC 的18.6%及7.8%。ITP 合并B-NHL较T-NHL多，37例ML合并ITP者，B-NHL为23例，T-NHL为9例，HL为3例，NHL-U为2例。

表2 中国人群合并淋巴瘤的AIC具体类型及病例数

3 治疗进展

ML 合并AIC 发病率不高，文献报道多为病例系列或个案分析，缺乏前瞻性研究，且患者淋巴瘤类型、分期、合并AIC的种类与严重程度、并发症及基础健康情况存在异质性，故尚无推荐治疗方案。继发性AIC 严重程度多与ML 相一致，临床表现随肿瘤负荷增加而加重，随淋巴瘤病情缓解亦可减轻，目前多以治疗ML为主。

利妥昔单抗为人源化、嵌合的抗CD20 单抗，通过快速消除体内B细胞，广泛用于治疗各种抗体介导的自身免疫性疾病（autoimmune disease，AD），包括AIHA、ITP、Evans 综合征等AIC。B-NHL 合并AIC时，利妥昔单抗能同时起到抗肿瘤及免疫廓清的双重作用，联合化疗可提高ML合并AIC患者缓解率，降低复发率，延长无进展生存率及生存时间，可能已成为ML 合并AIHA、ITP 和Evans 综合征等抗体介导AIC的一线方案治疗。

CAD 为一种冷凝集素介导的溶血性疾病，后者90%以上是IgM 型抗体，单克隆性IgA 及IgG 少见，CAS 多继发于IgM 型B 淋巴细胞增殖性疾病及浆细胞病。CAD 患者糖皮质激素有效率低，且需要大剂量维持，切脾治疗无效。早在1998年，即有使用利妥昔单抗治疗CAD的尝试，随后开展的前瞻性、非对照临床试验［66-68］，使用利妥昔单抗单药治疗CAD，虽然完全缓解率仅约5%，部分缓解率约45%～60%，中位缓解时间11（2～42）个月，但该方案耐受性好，无严重不良反应，在老年人或有并发症者推荐作为一线治疗方案。硼替佐米为可逆性26S蛋白酶体抑制剂，通过抑制该蛋白酶体功能，引起细胞内多聚泛素化蛋白的积累，激活末端未折叠蛋白反应，从而诱导浆细胞凋亡，目前已成为多发性骨髓瘤的一线治疗方案。2008年由美国、德国和英国的35 家中心联合开展的临床研究显示，硼替佐米单药治疗复发难治性MCL 起效快、缓解时间长，被食品药品监督管理局（FDA）批准作为套细胞淋巴瘤的二线治疗。合并CAS的ML多为IgM+B-NHL或浆细胞病，相较于利妥昔单抗靶向作用于CD20+淋巴细胞，硼替佐米可作用于CD20-浆细胞［69］，化疗联合应用利妥昔单抗或硼替佐米可作为一线方案治疗ML合并CAS。

阿仑单抗为一种靶向作用于广泛表达在正常及恶性T/NK-及B-淋巴细胞和单核细胞表面CD52分子的人源化IgG型单克隆抗体，通过抗体及补体依赖的细胞毒性作用介导上述细胞凋亡，已用于治疗难治性AD及淋巴细胞增殖性疾病［70］，目前在CLL、MF/SS及PTCL中使用最为广泛［71］。国外一项研究显示，阿伦单抗对91.7%（11/12）的CLL合并AIHA者有效（均为对激素、脾切除、利妥昔单抗治疗无效的难治性患者），对于有进展性CLL背景的WA-AIHA，被推荐先于利妥昔单抗应用［72］。多项阿仑单抗联合化疗用于初治PTCL的临床试验结果显示总体有效率在75%～90%之间，单药治疗MF/SS总体有效率在36%～60%。阿仑单抗尤适用于难治性CLL/ML合并AIC。

T-NHL 合并AIC 并非少见，在PRCA 中甚至较B-NHL多见，此类患者在化疗基础上，可联合应用西达本胺、环孢素及霉酚酸酯等T细胞调节剂。

4 结语

AIC 可为ML 首发表现，使用糖皮质激素治疗AIC时可对ML造成干扰，但继发于ML的AIC患者常规应用糖皮质激素治疗效果差、易复发，难治性AIC患者强调尽快完善精确的淋巴结检查及骨髓检查排除合并单克隆性淋巴细胞增殖性疾病。对继发性AIC合并淋巴瘤病理、临床特点及发病机制的研究使应用利妥昔单抗、硼替佐米及T淋巴细胞调节药物治疗AIC具有良好的理论基础。