原发性高血压病患者血清超敏C 反应蛋白和同型半胱氨酸与夜间血压变异性的关系研究

刘方方，张强*，杨丽红，孙彩红，徐晓婷，方士杰，刘英，姚芳

原发性高血压病是常见慢性病之一，为世界范围内的重大公共健康问题，但目前人们对其认知并不全面［1］。根据《2018 中国高血压防治指南（征求意见稿）》，我国人群高血压患病率仍呈上升趋势，高血压患者的知晓率、治疗率及控制率近年来有明显提高，但总体仍处于较低水平，分别为51.5%、46.1%、16.9%［2］。高血压是心血管疾病的主要危险因素之一，且未得到有效控制的高血压可继发各种终末靶器官损伤，严重威胁人类健康［3-4］。多项研究显示，24 h 血压变异性（24 hBPV）、超敏C 反应蛋白（hs-CRP）、同型半胱氨酸（Hcy）与原发性高血压病患者终末靶器官损伤和心血管终点事件发生风险相关［5-10］，但血压变异性（BPV）的具体机制尚不清楚，有研究表明hs-CRP 和Hcy 是BPV 的独立危险因素或预测因子［11-12］。近年来有研究表明，夜间血压变异性（nBPV）与原发性高血压病患者终末靶器官损伤和心血管终点事件增加相关［13-15］，然而hs-CRP 和Hcy 与nBPV 的相关性研究仍较缺乏。本研究旨在探讨hs-CRP 和Hcy 与原发性高血压病患者nBPV 的相关性，以期为高血压高危患者寻找高血压治疗新靶点提供临床依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2016—2018 年就诊于郑州大学第二附属医院的原发性高血压病患者210 例。纳入标准：（1）符合《中国高血压防治指南2010》推荐的原发性高血压病诊断标准［16］；（2）连续3 次非同日监测血压值均为收缩压≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和/或舒张压≥90 mm Hg；（3）未服用降压药物，或自行停用降压药物2 周以上。排除标准：继发性高血压、白大衣高血压、高血压危象、血脂异常、糖尿病、急性感染、慢性感染、重度贫血、甲状腺疾病、严重心/肝/肾等脏器功能障碍、严重心律失常、严重的睡眠障碍及睡眠倒错、恶性肿瘤。本研究经郑州大学第二附属医院伦理委员会批准，入组患者均签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 一般资料收集 通过查阅病历收集患者的年龄、性别、身高、体质量、心率等，计算体质指数（BMI）。

1.2.2 实验室检查 所有患者于入院次日采集清晨空腹静脉血，送至郑州大学第二附属医院检验科，采用Beckman AU5800 全自动生化分析仪测定空腹血糖（FBG，葡萄糖氧化酶法）、总胆固醇〔TC，甘油磷酸氧化酶-过氧化物酶（CHOD-PAP）法〕、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C，直接法-过氧化氢酶清除法）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C，直接法-表面活性剂清除法）、三酰甘油〔TG，甘油磷酸氧化酶-过氧化物酶（GPO-PAP）法〕、血肌酐（SCr，肌氨酸氧化酶法）、尿酸（UA，尿酸酶法）。分别采用hs-CRP 试剂盒（免疫比浊法，上海德赛）和Hcy 试剂盒（循环酶法，日本生研）检测血清hs-CRP、Hcy。

1.2.3 动态血压监测 采用美高仪（MGY-ABPL 型）动态血压仪记录血压，日间（6：01～22：00）每20 min记录1 次，夜间（22：01～次日6：00）每30 min 记录1 次。有效监测：有效读数在设定读数的70%以上，计算日间血压的读数20 个以上，计算夜间血压的读数7 个以上［17］。记录24 h 平均收缩压（24 hmSBP）、24 h 平均舒张压（24 hmDBP）、夜间平均收缩压（nmSBP）、夜间平均舒张压（nmDBP）。BPV 采用血压标准差来表示， 即24 h 收缩压标准差（24 hSSD）、24 h 舒张压标准差（24 hDSD）、夜间收缩压标准差（nSSD）、夜间舒张压标准差（nDSD）。

1.3 实验分组 （1）按hs-CRP 三分位数分组：第1 组，hs-CRP ≤4.217 mg/L；第2 组，4.217 mg/L＜hs-CRP ≤7.450 mg/L；第3 组，hs-CRP＞7.450 mg/L。（2）根据Hcy 水平分为3 组：A 组（n=106），Hcy＜15.0 μmol/L；B 组（n=45）15.0 μmol/L ≤Hcy＜20.0 μmol/L；C 组（n=59），Hcy ≥20.0 μmol/L。

1.4 统计学方法 采用SPSS 24.0 统计软件进行数据分析。呈正态分布的计量资料以±s）表示，多组间比较采用方差分析，组间两两比较采用LSD-t 检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验；采用Pearson 相关进行相关性分析；采用多元线性逐步回归分析BPV 的影响因素。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同分组患者临床资料比较 （1）210 例患者平均hs-CRP 为（5.90±3.09）mg/L。hs-CRP 各三分位组患者年龄、性别、BMI、心率、FBG、TC、HDL-C、TG、SCr 比 较， 差 异 无 统 计 学 意 义（P＞0.05）；LDL-C、UA 比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。其中，第3 三分位组LDL-C 高于第1 三分位组，UA 高于第1、2 三分位组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表1）。（2）210 例患者平均Hcy 为（15.88±8.29）μmol/L。三组患者年龄、性别、BMI、心率、FBG、TC、HDL-C、TG、SCr 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；LDL-C、UA 比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。其中，C 组LDL-C、UA 高于A 组和B 组，B 组UA 高于A 组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

2.2 不同分组患者动态血压指标比较 （1）hs-CRP各三分位组24 hmDBP 和nmDBP 比较，差异无统计学 意 义（P＞0.05）；20 hmSBP、24 hSSD、24 hDSD、nmSBP、nSSD、nDSD 比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。其中，第3 三分位组24 hmSBP、24 hSSD、24 hDSD、nmSBP、nSSD、nDSD 高于第1、2 三分位组，第2 三分位组24 hSSD、24 hDSD 高于第1 三分位组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表3）。（2）Hcy 各分组24 hmDBP 和nmDBP 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；24 hmSDP、24 hSSD、24 hDSD、nmSBP、nSSD、nDSD比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。其中，B 组和C组24 hSSD、24 hDSD、nmSBP、nSSD、nDSD 高于A 组，C 组24 hmSBP 高 于A 组，24 hmSBP、nSSD、nDSD 高于B 组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表4）。

2.3 hs-CRP、Hcy 与BPV 的相关性分析 Pearson 相关分析结果显示：hs-CRP 与24 hmSBP、24 hSSD、24 hDSD、nmSBP、nSSD、nDSD 呈线性正相关（r 值分 别 为0.197、0.485、0.478、0.375、0.564、0.401，P＜0.05）；Hcy 与24 hmSBP、24 hSSD、24 hDSD、nmSBP、nSSD、nDSD 呈线性正相关（r 值分别为0.227、0.473、0.457、0.258、0.501、0.384，P＜0.05）。hs-CRP、Hcy 与nSSD 的相关性分析散点图见图1。

2.4 hs-CRP、Hcy 对BPV 的影响分析 分别以24 hSSD、24hDSD、nSSD、nDSD 为因变量（赋值：以实际值纳入），以年龄、性别、BMI、心率、FBG、TC、HDL-C、LDL-C、TG、UA、SCr、hs-CRP、Hcy 为自变量（赋值：性别男=0、女=1，余自变量均以实际值纳入），进行多元线性逐步回归分析。结果显示，hs-CRP 和Hcy 是24 hSSD、24 hDSD、nSSD、nDSD 的影响因素（P＜0.05，见表5）。

表1 hs-CRP 各三分位组患者临床资料比较Table 1 Comparison of clinical data among patients in each tertile group of hs-CRP

表2 不同Hcy 水平分组患者临床资料比较Table 2 Comparison of clinical data among patients with different Hcy levels

3 讨论

在健康成年人中，血压特点通常呈昼高夜低的昼夜节律模式。近年来，在临床工作中广泛使用24 h 动态血压监测，以更全面评估个人血压状况，产生了许多新的诊断和预后概念，其中最重要的是非杓型病变，这种生理机能受损的患者更容易发生心血管事件，自主神经功能受损是缺乏夜间血压下降机制的基础［14，18］。BPV 表示血压在一定时间内的波动程度，通常用血压的标准差表示［19］。基于动物实验结果，一些学者认为其机制可能是：（1）激活体液调节系统；（2）组织灌注水平高低直接导致内皮细胞的损伤；（3）心肌细胞凋亡；（4）炎性反应［5］。近期文献报道nBPV 是原发性高血压病患者终末靶器官损伤及心血管终点事件的危险因素，然而潜在的致病机制尚未明确［14］。调节夜间脉率后，nBPV的影响消失，表明nBPV 的增加可以通过对正常副交感神经的损害来调节［15］。

图1 hs-CRP、Hcy 与nSSD 的相关性分析Figure 1 Regression analysis between hs-CRP，Hcy and nSSD

表3 hs-CRP 各三分位组患者动态血压指标比较Table 3 Comparison of ambulatory blood pressure indexes among patients in each tertile group of hs-CRP

表3 hs-CRP 各三分位组患者动态血压指标比较Table 3 Comparison of ambulatory blood pressure indexes among patients in each tertile group of hs-CRP

注：24 hmSBP=24 h 平均收缩压，24 hmDBP=24 h 平均舒张压，24 hSSD=24 h 收缩压标准差，24 hDSD=24 h 舒张压标准差，nmSBP=夜间平均收缩压，nmDBP=夜间平均舒张压，nSSD=夜间收缩压标准差，nDSD=夜间舒张压标准差；与第1 三分位组相比，aP＜0.05；与第2 三分位组相比，bP＜0.05；1 mm Hg=0.133 kPa

组别 例数全天血压 夜间血压24 hmSBP（mm Hg）24 hmDBP（mm Hg） 24 hSSD 24 hDSD nmSBP（mm Hg）nmDBP（mm Hg） nSSD nDSD第1 三分位组 70 130±13 79±10 11±4 9±3 125±13 73±12 10±5 9±4第2 三分位组 70 128±13 80±12 12±2a 10±3a 128±14 73±10 11±4 9±3第3 三分位组 70 135±14ab 81±12 15±3ab 12±3ab 137±15ab 76±12 16±4ab 12±4ab F 值 5.994 0.236 26.838 23.535 15.193 1.188 32.193 13.642 P 值 0.003 0.790 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 0.307 ＜0.001 ＜0.001

表4 不同Hcy 水平患者动态血压指标比较Table 4 Comparison of ambulatory blood pressure indexes among patients with different Hcy levels

表4 不同Hcy 水平患者动态血压指标比较Table 4 Comparison of ambulatory blood pressure indexes among patients with different Hcy levels

注：与A 组比较，aP＜0.05；与B 组比较，bP＜0.05

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表5 hs-CRP 和Hcy 对血压变异性影响的多元线性逐步回归分析Table 5 Multiple linear stepwise regression analysis of the influence of hs-CRP and Hcy to BPV

hs-CRP 是一种具有五聚体结构的急性期反应蛋白，主要在肝细胞和一些肝外组织，如血管平滑肌、动脉粥样硬化斑块、心内组织中合成，其检测简单、快速、灵敏、价廉且长时间内血清水平较稳定，已成为心血管疾病中研究最深入的全身炎性标志物［18，20］。慢性低强度炎症时，hs-CRP 破坏血管内皮糖原，降低一氧化氮水平，引起其功能障碍，此外，内皮依赖性血管舒张、内皮干细胞迁移和黏附过程受到干扰，诱导细胞凋亡；炎性细胞浸润血管壁，刺激泡沫细胞形成并促进平滑肌细胞更快凋亡，hs-CRP 诱导内皮细胞和巨噬细胞中金属蛋白酶（MMP）的活化，抑制组织MMP 抑制剂，进而增加动脉粥样硬化斑块重构、不稳定和破裂的可能；hs-CRP 通过刺激单核内皮平滑肌细胞的组织因子释放，增加纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）活性，同时降低组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）活性，从而导致纤溶酶原整体受损，进而使hs-CRP 与血栓形成前状态相关；hs-CRP 激活补体系统，导致各种心肌梗死模型的脑梗死面积明显增加；hs-CRP 通过激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统及血管生成素1、血管生成素2 受体，直接或间接刺激动脉壁结构和功能的改变、心脏和血管重构、血管硬化、外周血管阻力的增加，干扰动脉血压。大量临床和实验研究结果提示高血压是一种低度炎症过程，表明hs-CRP 可能在高血压的发展及其靶器官损伤中具有潜在的重要作用［21-23］。本研究发现，随着hs-CRP 水平升高，nBPV升高，hs-CRP 对nBPV 有影响，提示hs-CRP 可能参与nBPV 致高血压患者靶器官损害过程。

Hcy 是由蛋氨酸通过多种依赖于腺苷蛋氨酸的甲基转移反应形成的，是硫氨基酸代谢的中介物质，其将蛋氨酸循环与叶酸循环联系起来［24］。Hcy 升高是叶酸和钴胺（VitB12）缺乏的灵敏标志物，也是心血管疾病的独立危险因素［24-25］。血浆中的Hcy 迅速被氧化，增加氧化应激，从而引起血管内皮的氧化损伤，减少氮氧化物水平引起血管舒张障碍，刺激血管平滑肌细胞增殖，改变血管壁弹性，从而导致高血压。Hcy 引起小动脉收缩、肾功能障碍和钠再吸收增加，导致动脉硬化、高血压和促凝状态增强［25-26］。Hcy 也可能通过刺激hs-CRP的产生而引起血管平滑肌细胞的炎性反应，进而引起动脉粥样硬化［27-28］。本研究中，高Hcy 组患者nBPV 较低Hcy 组明显升高，且多元线性逐步回归分析显示Hcy对nBPV 有影响，提示Hcy 升高可能是nBPV 致高血压患者靶器官损害的机制之一。

本研究结果表明，hs-CRP 和Hcy 与nSSD 的相关性（r=0.564）强于24 hSSD（r=0.485）。分析原因为：（1）本研究样本量不足，仍需要设计合理的大样本研究并长期随访来论证；（2）与其他大多数研究一样，采用间歇性动态血压监测法对BPV 进行评价，与动脉内测量方法相比可能不太准确；（3）降压药物治疗可能是混杂因素，在血压测量前仅停药2 周并不排除持久有效的抗压作用，其效果太大而无法调整；（4）本研究并未排除有午睡习惯和夜间活动习惯的患者。

综上所述，hs-CRP 和Hcy 与原发性高血压病患者nBPV 可能存在联系，且相关性更加明显，但其机制还需深入探讨。目前高血压治疗指南提出高血压治疗的根本目标是降低发生心脑肾及血管并发症、死亡的总危险。也有研究表明夜间服用降压药可能较日间服药更能减少心血管事件，提示高血压治疗不仅要关注日间血压，也要注意夜间血压变化，在降压达标的同时降低BPV，更好地保护靶器官。因此，未来的研究可更深入地挖掘hs-CRP 和Hcy 作为治疗靶点的潜在疗效，这些将有助于确认hs-CRP 和Hcy 量化的可行性，并根据每个人的测量和临床情况为患者制定管理指南。

作者贡献：刘方方进行文章的构思与设计、数据整理、论文撰写，对文章整体负责、监督管理；张强进行研究的实施与可行性分析，负责文章的质量控制和审校；孙彩红、徐晓婷、方士杰、刘英、姚芳进行数据收集；杨丽红进行论文的修订。

本文无利益冲突。