146 例支气管激发或舒张试验可疑阳性患者6 个月随访肺功能转归调查

谢涵，陈远彬，周明娟，林琳，吴蕾

支气管哮喘是一种由呼吸道慢性炎症导致的气道高反应性疾病，以反复发作性的喘息、气促、胸闷或咳嗽为主要症状［1］。中华医学会呼吸病学分会肺功能专业组2014 年《肺功能检查指南》提出支气管激发试验可疑阳性诊断标准［2］，并建议2～3 周后复查，同时本科室在临床实践中发现部分患者支气管舒张试验可疑阳性〔吸入支气管舒张剂后，第1 秒用力呼气容积（FEV1）改善率＜12%，但 FEV1绝对值≥200 ml，或FEV1改善率≥12%，但 FEV1绝对值＜200 ml〕，肺功能检查没有达到哮喘的诊断标准［3］，但患者临床症状明显，考虑为疑似哮喘状态。既往有研究发现支气管激发试验可疑阳性患者接受正规哮喘治疗后，大部分肺功能可转为阴性，同时临床症状得到控制，但研究样本量较小，且为回顾性研究［4-5］。通过全面检索中英文数据库，笔者发现尚缺乏影响此类患者预后转归结局因素的文献报道。本研究通过观察支气管激发或舒张试验可疑阳性患者随访6 个月的转归情况，探讨影响疑似哮喘状态预后转归的因素，以期为疑似哮喘状态的病情评估和预防提供临床依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2015 年8 月—2018 年2 月广东省中医院肺功能室的支气管激发或舒张试验可疑阳性患者320 例为研究对象。本研究通过广东省中医院伦理委员会批准（B2016-009-01）。

1.1.1 纳入标准 （1）年龄≥6 岁；（2）出现以下症状（至少1 项）：咳嗽、咳痰、咽痒、喘息、气促、胸闷，持续时间≥3 周；（3）符合支气管激发试验可疑阳性（吸入支气管激发剂后，FEV1下降15%～20%）［2］或支气管舒张试验可疑阳性（吸入支气管舒张剂后，FEV1改善率＜12%，但 FEV1绝对值≥200 ml，或FEV1改善率≥12%，但 FEV1绝对值＜200 ml）；（4）受试者自愿参加此项研究，并签署书面知情同意书。

1.1.2 排除标准 （1）既往明确诊断为哮喘；（2）近1 周内出现急性呼吸道感染或慢性感染急性发作；（3）伴发作期过敏性鼻炎［6］、过敏性肺泡炎、活动性肺结核、社区获得性肺炎、肺癌、支气管扩张等其他肺系疾病；（4）不能配合问卷调查和完成肺功能检测者。

1.2 研究方法 符合条件的患者填写统一的流行病学调查表，内容包括基本情况（年龄、性别、民族、职业、身高、体质量、BMI）、过敏史（药物、接触性过敏原、食入性过敏原、多种过敏原）、家族史（过敏性鼻炎、哮喘等）、既往史（过敏性鼻炎等）、主要症状（咳嗽、咳痰、咽痒、喘息、气促、胸闷）、伴随症状（咽部异物感、咽后壁黏液附着感、频繁清喉、咽痛、鼻塞、鼻痒、流清涕、流黄脓涕、打喷嚏、眼痒、流泪、反酸、嗳气、恶心、胸骨后烧灼感、鼻后滴流感）、治疗方案（中药、穴位贴敷、白三烯受体拮抗剂、口服糖皮质激素、吸入性糖皮质激素、氨茶碱缓释片、抗胆碱能药物、抗生素）、中医证候积分（参考《中药新药临床研究指导原则》关于支气管哮喘的症状分级量化表［7］制定，见表1）等。首次随访6 个月后，嘱患者回访复查支气管激发或舒张试验（与首次访视一致），同时填写主要症状、伴随症状、治疗方案。随访前后临床症状占比、中医证候积分差异有统计学意义视为缓解。6 个月后支气管激发或舒张试验可疑阳性转阴性视为好转，转阳性或仍为可疑阳性视为无好转。

1.3 质量控制 调查人员在调查前进行培训，对调查的内容进行详细解释，统一调查方法和标准。对问卷内容进行面对面询问调查，按统一问卷逐项进行全面问诊，如实记录情况。资料经核查后采用EpiData 3.1 软件进行二次录入，之后再检查录入的准确情况。

1.4 统计学方法 应用Stata 13.0 统计软件进行数据分析。计量资料以±s）表示，比较采用t 检验；计数资料以相对数表示，比较采用χ2检验和Fisher's 确切概率法；采用Logistic 回归分析影响支气管激发或舒张试验可疑阳性患者转归的因素。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 研究共纳入320 例患者，21 例患者在随访2～4 个月后回院复查但6 个月后拒绝回访，85 例外地患者不愿按时回访，18 例患者无法取得联系，50例患者诉临床症状已缓解、不愿回院做肺功能检查，146 例患者完成6 个月的随访，无死亡患者。完成6 个月随访的146例患者年龄10～69岁，平均（34.9±13.9）岁，身高123.0～188.0 cm，平均（161.8±11.4）cm，体质量18.0～100.0 kg， 平 均（58.8±13.9）kg，BMI 12.0～36.0 kg/m2，平均（22.0±4.0）kg/m2，病程0.4～999.0 周，平均（80.1±147.9）周。其他一般情况见表2。

2.2 支气管激发或舒张试验可疑阳性患者转归情况

2.2.1 肺功能检查结果 146 例完成6 个月随访的患者中，入组时，肺功能提示支气管激发试验可疑阳性患者49 例（33.6%），支气管舒张试验可疑阳性患者97 例（66.4%）。随访6 个月后，支气管激发试验可疑阳性或支气管舒张试验可疑阳性的患者转归情况见表3。

2.2.2 中医证候积分 随访6 个月后，患者的中医证候积分降低，差异有统计学意义（P＜0.05，见表4）。

2.2.3 主要临床症状 入组患者中，主要症状（咳嗽、咳痰、咽痒、喘息、气促、胸闷）在6 个月后都得到缓解，差异有统计学意义（P＜0.05，见表5）。

2.2.4 伴随症状 患者的部分伴随症状（咽部异物感、频繁清喉、咽痛、鼻塞、流清涕、打喷嚏、反酸、嗳气、胸骨后烧灼感、鼻后滴流感）在6 个月后得到缓解，差异有统计学意义（P＜0.05，见表6）。

2.3 不同特征支气管激发或舒张试验可疑阳性患者转归比较 将随访前与随访6 个月后均进行支气管激发试验或均进行支气管舒张试验的84 例患者纳入分析。结果显示，不同年龄支气管激发或舒张试验可疑阳性患者转归比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。无过敏性鼻炎的患者84.8%肺功能好转，明显高于有过敏性鼻炎的患者；随访期间中药穴位贴敷治疗的患者89.7%肺功能好转，明显高于未使用的患者；随访期间未使用吸入性糖皮质激素的患者82.3%肺功能好转，明显高于使用的患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。不同性别、BMI、病程、有无过敏性鼻炎家族史、有无哮喘家族史及随访期间有无服用中药、白三烯受体拮抗剂、口服糖皮质激素、氨茶碱缓释片、抗胆碱能药物、抗生素的支气管激发或舒张试验可疑阳性患者转归比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表7）。

表1 中医证候积分标准〔n（%）〕Table 1 Scoring standard of TCM syndromes

表2 146 例支气管激发或舒张试验可疑阳性患者的一般情况〔n（%）〕Table 2 General information of 146 patients with suspected positive results in bronchial provocation or dilation test

表3 支气管激发或舒张试验可疑阳性患者6 个月随访转归情况Table 3 Outcomes of patients with suspected positive results in bronchial provocation or dilation test after 6-month follow-up

表4 随访前后支气管激发或舒张试验可疑阳性患者中医证候积分比较±s，分）Table 4 Comparison of TCM syndrome scores of patients with suspected positive results in bronchial provocation or dilation test before and after follow-up

表4 随访前后支气管激发或舒张试验可疑阳性患者中医证候积分比较±s，分）Table 4 Comparison of TCM syndrome scores of patients with suspected positive results in bronchial provocation or dilation test before and after follow-up

时间 例数 中医证候积分0 个月 146 5.43±2.54随访6 个月 146 2.65±2.33 t 值 17.209 P 值 ＜0.001

表5 随访前后支气管激发或舒张试验可疑阳性患者主要症状比较〔n（%）〕Table 5 Comparison of major symptoms of patients with suspected positive results in bronchial provocation or dilation test before and after follow-up

表6 随访前后支气管激发或舒张试验可疑阳性患者伴随症状比较〔n（%）〕Table 6 Comparison of accompanied symptoms of patients with suspected positive results in bronchial provocation or dilation test before and after follow-up

2.4 支气管激发或舒张试验可疑阳性患者转归的影响因素的Logistic 回归分析 将随访前与随访6 个月后均进行支气管激发试验或均进行支气管舒张试验的84 例患者纳入分析。以支气管激发或舒张试验可疑阳性患者转归为因变量（赋值：转阳性或可疑阳性=0，转阴性=1），以年龄（赋值：＜25 岁=0，25～40 岁=1，＞40 岁=2）、过敏性鼻炎病史（赋值：无=0，有=1）、中药穴位贴敷（赋值：无=0，有=1）、吸入性糖皮质激素（赋值：无=0，有=1）为自变量，进行Logistic 回归分析，结果显示，在多个因素同时作用的情况下，并无明显影响支气管激发或舒张试验可疑阳性患者转归的因素（P＞0.05，见表8）。

3 讨论

全球有超过3 亿人受哮喘影响。对于有疑似哮喘症状但肺通气功能正常的患者，支气管激发试验有助于确定哮喘的诊断；然而支气管激发试验耗时长，并伴有严重支气管痉挛的风险。因此临床上也同时会考虑支气管舒张试验和峰值流量测量，用于评估气道阻塞情况。目前国内外针对支气管激发或舒张试验可疑阳性的研究较少，尚未发现相关的流行病学调查研究［8］。

本次调查研究发现，只有4.1%（6/146）的患者支气管激发或舒张试验转阳性，43.8%（64/146）的患者支气管激发或舒张试验转阴性。入组患者中，主要症状（咳嗽、咳痰、咽痒、喘息、气促、胸闷）在6 个月后都得到缓解，患者的部分伴随症状（咽部异物感、频繁清喉、咽痛、鼻塞、流清涕、打喷嚏、反酸、嗳气、胸骨后烧灼感、鼻后滴流感）在6 个月后得到缓解。提示支气管激发或舒张试验可疑阳性患者的气道炎性反应处于一种可逆状态，但也不排除有一部分患者由于感染后咳嗽等原因导致入组时肺功能检查结果出现可疑阳性结果。

表8 支气管激发或舒张试验可疑阳性患者转归的影响因素的Logistic回归分析Table 8 Logistic regression analysis of related factors affecting the outcomes of suspected positive results in bronchial provocation or dilation test

过敏性鼻炎患病率近年来呈明显的上升趋势，是哮喘最常见的合并症［9］。有资料显示哮喘人群中约80%合并有鼻部过敏性症状［10］。国外有研究显示人群中过敏性鼻炎是哮喘的危险因素［11］。本研究结果也提示无过敏性鼻炎的患者支气管激发或舒张试验可疑阳性更倾向于转阴，这从另一个角度提示临床对于无哮喘症状的过敏性鼻炎患者，也要注意有无亚哮喘（subclinical asthma）的可能性［12］。过敏性鼻炎患者需要早期干预以预防进展至疑似哮喘状态甚至典型哮喘。

有研究表明，2010 年广东省哮喘人群现患率有学龄前儿童、18～25 岁青年期、66～75 岁老年期3 个高发年龄段［12］。2014 年一项全国范围的支气管哮喘调查也提示各年龄组间比较哮喘患病率存在明显差异［13］。本研究结果提示年龄与支气管激发或舒张试验可疑阳性结果转归有关，与之前的研究结果相一致。

国内一些学者通过系统评价研究发现中药或中西医结合对于支气管哮喘的缓解具有一定的疗效，主要对中医证候疗效、FEV1占预计值百分比（FEV1%）及外周血嗜酸粒细胞（EOS）等有明显的改善［14-15］。中药对于疑似哮喘状态的作用相关文献较少。本研究单独分析各个药物对肺功能预后转归的影响，发现82.3%的随访期间未使用吸入性糖皮质激素的患者肺功能明显好转，明显高于使用的患者。而哮喘管理和预防策略指南（GINA）明确指出缺乏吸入性糖皮质激素治疗是发展成固定气流受限的因素之一［3］。此外，ULRIK 等［16］学者通过一项10 年的队列研究发现患者入组时气道可逆性越大，则随后出现不可逆性气流受限（irreversible airflow obstruction，IAO）的风险越高，较高的气道可逆性与IAO 的相关性提示早期、足量、充分的抗炎治疗对于阻止患者肺功能恶化是必要的。但本研究结果显示，支气管激发或舒张试验可疑阳性患者未使用吸入性糖皮质激素反而更利于肺功能的转阴，这与过往的研究结果不符。出现该结果的原因可能为本研究的部分患者在纳入研究时仅为其他因素（如感染后咳嗽）导致暂时的气道高反应。这提示临床在发现肺功能异常但未能确诊哮喘时，最好先按照指南建议患者在2～3 周后进行复查［2］，复查后仍为可疑阳性结果时再结合患者的临床症状进行综合判断是否使用吸入性激素。除上述结果，本研究还发现不同性别、BMI、病程、有无过敏性鼻炎家族史、有无哮喘家族史及是否服用中药、白三烯受体拮抗剂、口服糖皮质激素、氨茶碱缓释片、抗胆碱能药物、抗生素与支气管激发或舒张试验可疑阳性转阴无关。

表7 不同特征支气管激发或舒张试验可疑阳性患者转归的比较〔n（%）〕Table 7 Comparison of outcomes of patients with suspected positive results in bronchial provocation or dilation test under different characteristics

穴位贴敷防治哮喘是根据中医“春夏养阳”“天人相应”的中医理论和“未病先防”的思想，融合了经络、穴位、药物、环境甚至时间的多重作用，可与内治并行，能补内治之不及，中药穴位贴敷改变了传统的给药渠道，操作简单，疗效确切，无痛苦，无副作用，患者易于接受。清代张璐《张氏医通》采用白芥子、细辛、延胡索、甘遂共为末，入麝香调敷肺俞、膏肓、百劳等穴治疗冷哮是冬病夏治防治哮喘的先河，后代治疗哮喘贴敷疗法药物的运用多是在此基础上的进一步发挥［17］。本研究结果显示穴位贴敷对支气管激发或舒张试验可疑阳性患者肺功能转阴可能有积极的临床意义，可作为辅助治疗在临床上广泛开展。但在随访过程中，因部分患者在症状得到缓解后便拒绝行肺功能检查，同时纳入的外地患者较多，增加了回访难度，导致后期肺功能数据部分缺失，为本研究的不足之处。

作者贡献：谢涵参与文章的设计、写作；陈远彬、林琳负责研究的设计和参与文章的修改工作；周明娟参与患者招募过程；吴蕾参与文章的数据分析。

本文无利益冲突。