血流储备分数的研究进展

冯久勍，邬小玫

1 苏州大学 电子信息学院，苏州市，215006

2 复旦大学 电子工程系，上海市，200433

3 上海市医学图像处理与计算机辅助手术重点实验室，上海市，200032

4 上海康复器械工程技术研究中心，上海市，200433

0 引言

冠状动脉粥样硬化性心脏病（Coronary Atherosclerotic Heart Disease,CAHD）简称为冠心病，是很普遍的一种心血管疾病。随着冠心病的发病率逐年增加，冠状动脉造影（Coronary Arteriography,CAG）、冠状动脉CT（CT Angiography,CTA）、冠脉造影定量分析（Quantitifying Coranary Angiography,QCA）、血管内超声（Intravenous Ultrasound,IVUS）、血流储备分数（Fractional Flow Reserve,FFR）等诊断方法早已广泛应用至临床[1]，其中CAG是目前诊断冠状动脉狭窄的“金标准”[2]。

近年来的研究及临床实践，使人们逐渐认识到CAG的缺陷，其作为一种形态学方法，只能对冠状动脉病变进行解剖学评估，尚不能确定患者是否存在功能学意义上的缺血；因此，往往会低估或高估病变严重的程度，导致治疗不足或过度[3]。比如，冠脉造影诊断的血管狭窄50%～70%的患者，如果采用介入干预，那么有三分之二会过度治疗；如果完全采用药物治疗，则有三分之一的病人可能会错失介入治疗的机会。

1993年，荷兰科学家TAGUCHI等[4]首次提出了FFR的概念及原理,这种功能学检查方法弥补了“金标准”的不足，比单纯基于造影的诊断更有利于患者预后。

2009年发表在新英格兰杂志的FAME（血流储备分数对比造影指导下的冠状动脉介入治疗）研究结果显示：把压力导丝测量FFR结合到导管室的日常手术中，可以有效降低因复杂冠脉病变而行介入治疗患者的不良事件发生率[5]。

我国的FFR技术发展相对较晚，但由于已广泛应用临床，并可诊断属于“灰色区域”的冠脉病变，此技术可为选择更好的诊疗策略提供依据[6]。

由于FFR具有良好的诊疗特性与应用价值，我们在阐述其原理和机制的基础上，还归纳总结了FFR检查的优缺点、临床应用及进展。

1 冠状动脉血流储备分数定义

FFR是一个比值，即为病变血管（Qs）与正常血管供给心肌的最大血流量（Qn）之比，其作为一项无创或微创功能学评价指标，对冠心病的治疗策略的确定具有重要指导意义。其定义式为：

式中Pd为冠脉狭窄远端在最大充血状态下的平均压力，Pa为主动脉在最大充血状态下的平均压力，Pv为中心静脉压。Pv一般情况下约等于0，如果不是出现显著异常或从事特殊研究常不予考虑。由此式（1）可粗略描述为：

正常状况时此值为1，且与其它因素无关[7]。从式（2）可知，心肌组织的血流量与灌注压呈正比，而与心肌内微循环阻力呈反比。

FFR的一个重要界值是0.80[8]。业界普遍认为FFR＞0.80的狭窄几乎不导致运动诱发的心肌缺血，最佳药物治疗已足够；FFR＜0.75可诱导心肌缺血，临床中支架置入是合理的；而0.75～0.80之间为“灰度区域”，应合理根据临床实际情况来确定最终治疗方案。

DIMIR等[9]使用Bland-Altman分析表明：对处于0.75～0.85范围的FFR，临床通常倾向于高估FFR值；对FFR≤0.80的病变，临床有16.3%的情况采取了不适当的血运重建。

经过测试，如果我们使用0.78的FFR阈值来确定真正的缺血，那么不适当的血运重建率会降低到9%[9]。

2 FFR测量的基本原理及实现方式

2.1 基本原理

FFR测量简要来说是通过导管、压力导丝、压力感受器或计算流体动力学（Computational Fluid Dynamics,CFD）等技术，将该冠脉正常及病变状况下所供给相应心肌的最大血流量做一个比值，评估是否存在功能性缺血，进一步评估是否采取经皮冠状动脉介入治疗（Percutaneous Coronary Intervention,PCI）及判断预后[10-11]。

从以上FFR的定义及公式我们知道，FFR是微循环最大充血状态下Pd与Pa的比值，那么FFR的测量主要在于三点：微循环最大充血、Pa测量和Pd测量。

其中诱发微循环充血保证了所测FFR的准确性和可靠性，因此，使用血管扩张剂确保诱发微循环最大程度充血，对FFR的准确测量至关重要。目前常用的血管扩张剂药物为腺苷和三磷酸腺苷（ATP），两者等效。灌注压的变化可反映血流量的变化，其表现为Pa下降10%～15%，Pd曲线“心室化”并下降，压差增大[12]。

2.2 测量方法

2.2.1 压力导丝法

经股动脉或桡动脉置入指引导管至冠状动脉口，将通过指引导管测定的压力与通过压力导丝测定的压力校正一致，然后推送压力导丝通过狭窄病变到达血管远端[7]。通过血管扩张剂的使用使血管达到最大充盈状态，根据FFR的定义式FFR=Pd/Pa，此时Pd由压力导丝测量，Pa由指引导管测量。若血管未充分扩张，则倾向于低估病变程度。但如今仍不清楚使血管充分扩张时使用的最佳扩张剂量。

2.2.2 基于冠状动脉CT增强的FFR测定技术(FFRCT)

临床应用中，采用压力导丝测量FFR并不是一个很好的方法，因为它不仅代价大且有创[13]。如今，计算机技术的迅猛发展为计算流体力学奠定了基础，因此，一种新技术——基于CT影像数据计算冠状动脉 FFR（Computedtomography Angiography-derived Fractional Flow Reserve，FFRCT）一经提出便成为了焦点。

KOO等[14]首先利用有限元分析方法，通过对冠脉的三维建模，使用纳维-斯托克斯(Navier-Stokes)方程，给定该模型所设定的初始边界条件，最后采用迭代的思想，利用集中参数的模型构建初始边界条件与流出边界的关系。

采用FFRCT技术需满足三个条件：第一，计算冠脉血流量相对于静息状态的血流量需要保证其可以满足相应的血流需求；第二，微循环阻力与冠脉直径呈逆向关系；第三，在最大充盈状态下进行检测[14]。

基于目前的中外研究，近年有人提出了一种常用的FFR测量方法，其利用有限元分析软件ANSYS的Flotran模块来计算，而无需使用集中参数的模型，但是其源代码无法获取、成本高，且准确性还有待进一步考证。

2.2.3 基于冠状动脉造影的FFR测定技术(FFRa)

20世纪90年代MOLLOI等[15]利用造影剂的显现来表征动脉血液流量。此技术的核心思想是同时开始向血管注入造影剂和动脉血液，利用碘来校准，用血管床的密度变化信号来表征造影剂的多少，由此得到血流量。

基于上述思想，一种新的基于CAG的FFR测量技术（FFRa）被提出，其计算式为：

其中，QS为最大充盈状态时狭窄远端血流量，可由造影剂的表征技术得到，QN为正常状态时的血流量，可通过冠脉狭窄远端的体积计算，其中K为相关因子，Vref是参考动脉体积，V为狭窄远端的体积。

FFRa有望成为无需压力导丝测量FFR的新技术，但由于该测量方法仅在少量猪模型上进行过实验，其准确性和可靠性还需要后续大量实验样本证实。此外，该方法所计算出的FFR值可能会出现大于1.00的情况，这是由于QN是由体积公式估算得到的，其准确性较低，因此后续还需对相关因子K进行调整并重新明确FFRa的诊断阈值。

3 血流储备分数的临床研究及优缺点

3.1 临床研究

包括DEFER、FAME、FAME II在内的研究已经证实，对于经FFR提示可以采取延期PCI诊疗的病人，对其延期介入治疗是一种安全的举措；而那些经过FFR检测，提示需要进行介入医治的病人，若仅采取药物保守治疗，则是一种很危险的行为。

FFRCT方面，目前国际上进行了DISCOVER-FLOW、DeFACTO、NXT，以及PLATFORM研究。其中，前三个研究是基于有创FFR的研究，最后一个研究是基于CT影像数据计算冠状动脉病变程度的研究，主要实验均在临床罹患冠状动脉疾病（Coronary Artery Disease，CAD）的成年病人身上进行，研究结果显示FFRCT检查结果与FFR结果呈现出良好的正相关性[16]。

由以上临床研究可知，FFR可以更有效地辅助确定狭窄病变治疗方案；同时，无创FFRCT与有创FFR检验结果高度相关，均具备无药物后遗症等优点，均具有良好的发展空间与应用价值。

3.2 FFR检查的优势

（1）可以检查出冠状动脉解剖学检查由于如冠状动脉CT分辨率和特异度不足等某些原因未发现的冠脉狭窄，或冠状动脉造影检查成像角度和投影重叠问题[17]；

（2）FFR可以有效地识别出冠心病患者是否存在功能学意义上的缺血，其指导的血运重建可以减少支架植入数目，降低医疗花费，并可能减少需要搭桥的患者比例[18-20]；

（3）无需正常冠脉作对照，可应用于单支和多支冠脉病变。

3.3 缺陷与不足

（1）测定FFR时要求冠脉处于最大充血状态，而每个人对达到最大充血量时所使用的腺苷剂量要求常不同，因此有时会错估病变程度而选择不当的治疗方案。同时，腺苷的药效短、副反应发生率高[21]，且存在腺苷药物过敏的病人不可行FFR检查[22]。

（2）灰色区间内难以选择最佳方案。当FFR结果位于“灰色区间”时，延期血管重建会增加不良事件的发生率[23-24]；

（3）易受微血管病变影响，因为毛细管阻力将会随着狭窄的严重性增加而影响冠状动脉血流动力学。在这些患者中，FFR结果倾向于低估狭窄的严重程度[25]。

4 血流储备分数指导血运重建技术的发展

4.1 瞬时无波形比值iFR

随着压力导丝测量技术不断的改进和波强度分析的引入，2012年ADVISE（使用腺苷血管舒张药进行独立性狭窄评价）研究[26-27]通过心动周期波形幅度分析首次证实iFR的存在。研究得到，舒张期内存在某一短暂的特定时期，即所谓瞬时无波期，在此时期内微循环波呈静止状态，处于这个时期内的冠脉内压力变化可以反映出冠脉血流的变化，并接下来评估冠脉狭窄病变，这项指标为瞬时无波形比值（iFR）。

从本质上看，FFR检测不仅需要保证血管处于最大充血状态，还需要多个心动周期的时间跨度；而iFR的提出使FFR的检测操作得到了很大程度上的精简，其无需应用腺苷使微循环达到最大充盈状态，且只需检测静息时心脏舒张期内瞬时无波形间期的Pd/Pa。

RESOLVE研究（多中心核心实验室分析比较iFR和FFR在冠心病患者中的应用）发现[28-29]，iFR对FFR的准确度在78.6%～82.7%，类似静息态Pd/Pa的诊断准确度[30]。GOTBERG等[31]研究显示，iFR与FFR对血运重建的评估准确性的优劣不分上下。

研究表明，iFR和FFR联合评估冠脉诊疗策略与只用FFR进行评估的结果具有高度相关性，其一致性为94%，且联合评估效果更好[32]。

由于iFR检测具有许多检测时间和术后后遗症方面的优势，且可以减少支架的使用，因此冠状动脉功能学评价方法iFR检测不仅具备广阔的发展空间，更能促进此种诊疗策略的普及，促进冠心病介入治疗整体水平的提升。

4.2 功能SYNTAX评分

早在2006年，ONG等[33]第一次提出了SYNTAX 研究，此研究旨在对比DES和CABG对于复杂冠脉的诊疗的准确度，进一步指导临床医治策略的选择。此外，SYNTAX研究第一次在2008年的大会上引发热议[34]。

在SYNTAX研究的基础上，产生了有着重要临床价值的概念——功能性SYNTAX评分。它是一种利用冠脉造影结果对病变复杂程度进行评估的辅助指标，不仅可以衡量冠状动脉疾病的严重程度，还可以衡量复杂性[35]。其应用于多支血管病变患者，使之更好地筛选出那些存在影像学病变，但未造成实际功能性危害的患者[36]，因此应该鼓励使用此评分系统对患有冠状动脉疾病的患者进行分级并进一步指导血运重建[37]。

5 结论与展望

FFR自提出并经过20余年的临床研究，已经成为公认的评价冠脉功能的“金标准”。它简单、可靠、重复性良好，同时能减少支架置入数量、节省费用，满足了生理功能评价的需要。因此无论是在冠心病的基础研究还是临床应用中，都具有很大前景，但也仍有许多方面值得进一步优化；与此同时，类似于FFR的另一种应用于冠心病的有创检查——iFR和功能性SYNTAX评分的相关研究也在如火如荼进行中。

但是由于iFR的临床试验时间较短，对于其能否在接下来的医疗中替代FFR检测仍需要大量的研究和试验来保障它的诊疗准确性与可靠性。同样的道理，虽然SYNTAX评分在冠心病的诊疗策略指导方面具有很广阔的意义，但是由于其可能增加诊疗时长并加大后续产生并发症的几率，功能SYNTAX评分距离临床实际应用还有很长的一段路要走[38]。