深度水解蛋白过渡期喂养极早/非常早产儿应用的临床观察

荣道香，方姗姗，陈 信，尹淮祥，徐家丽

(蚌埠医学院 第一附属医院 儿科，安徽 蚌埠 233004)

【关键字】深度水解蛋白；过渡期喂养；极早/非常早产儿；临床观察

近年来我国早产儿出生率逐年上升，2005年是8.1%，2019年已达9.9%[1]，2016年国家二孩政策的放开，极早/非常早产儿的出生率较前明显提高，我科收治极早/非常早产儿2016年～2018年240例，较2013年～2015年220例增加9%。早产儿出生后肠内外营养、静脉营养、并发症、喂养不耐受(feed intolerant，FI)、宫外发育迟缓(extrauterine growth retardation，EUGR)等临床问题越来越受到医师重视。母乳喂养是目前解决上述问题普遍共识，其次是母乳库。本研究拟观察极早/非常早产儿应用深度水解蛋白(extensive hydrolyzed formula，eHF)过渡期喂养的临床价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2018年6月1日～2019年6月30日蚌埠医学院第一附属医院产科转入NICU住院的60例极早/非常早产儿。将研究对象采用随机数字分组的方法，分为观察组(喂养eHF，n=30)和对照组(喂养早产儿标准配方奶，preterm infants feeding standard formula,sPF，n=30)。本研究通过蚌埠医学院第一附属医院临床研究伦理委员会审查，均征得早产儿监护人同意并签署书面知情同意书。

1.2 纳入标准 ①胎龄≤32周；②年龄<12 h；③出生后12 h内开始肠内喂养，严重窒息、NRDS、消化道出血者推迟至24 h。

1.3 排除标准 ①消化道畸形、遗传代谢性疾病、染色体异常疾病等其他严重先天性异常疾病；②自动出院或提前出院。

1.4 研究方法

1.4.1 喂养方法 生后24 h内微量喂养[2]，给予经口或者胃管间歇喂养，每2～3 h喂养1次，每次喂奶前回抽胃内容物，了解胃残留物、残留量及性质；对于30周以上的先经口喂养，再胃管注入剩余奶量，观察组给予eHF喂养，等10 mL/次时改为sPF，对照组从微量喂养至营养喂养一直喂sPF。

1.4.2 初始喂养量及加奶速度 ①出生胎龄<28周，初始喂养量15 mL/(kg·d)，加奶速度15 mL/(kg·d)，②28周≤出生胎龄<32周，初始喂养量20 mL/(kg·d),加奶速度20 mL/(kg·d)，达到全肠道喂养150～180 mL/(kg·d)[3]。

1.4.3 肠外营养 根据体质量、日龄、肠内营养量计算肠外营养所需液体量、热卡及各种成分，经外周静脉或者中心静脉输液泵泵入，达到全肠道喂养，停止肠外营养。

1.4.4 出院标准 出院时在室温环境下，体质量稳定增长达2000 g，基础疾病已治愈或恢复期，已停用药及吸氧等条件，全部经口喂养且能满足生理需求[4]。

1.5 观察指标

1.5.1 比较 两组的FI、自主排便次数(d)、胎粪排尽时间(d)、恢复出生体质量时间(d)、达全肠道喂养的时间(d)、EUGR；生长指标测量：分别测量入院时及28 d时的头围(cm)、身长(cm)、体质量(kg)；以及住院时间(d)、白蛋白(g/L)、前白蛋白(g/L)、总胆红素(μmol/L)等。

1.5.2 FI诊断标准[5]符合以下6项中的任何1项即可诊断:①胃残留液>前次喂养量的50%;②呕吐≥3次/d;③胃残留液或呕吐液为胆汁样或咖啡渣样物;④腹胀(24 h腹围增加≥1.5cm，伴肠型)，排除因nCPAP使用导致的腹胀;⑤需要禁食>2次;⑥便血或大便隐血阳性，根据患儿全身情况、血液指标及腹部X线检查排除新生儿坏死性小肠结肠炎(neonatal necrotizing enterocolitis，NEC)。

1.5.3 生长指标测量 头围、身长1周测量1次，测量时使用硬质软尺、测量床测量工具，精确至0.1 cm；体质量：1天测量1次，使用婴儿电子秤称量体质量，精确至1.0 g。

1.6 NEC 诊断标准参照《实用新生儿学》中NEC修正BELL分期标准[6]。

1.7 宫内生长 宫内发育迟缓(intrauterine growth retardation，IUGR)、EUGR：参照于中国不同胎龄新生儿出生体质量百分位参考值[7]。

2 研究结果

2.1 两组患儿基本情况比较 两组患儿一般情况比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

组别n性别(男/女)出生体质量/kg胎龄/周出生头围/cm出生身长/cm观察组3016/141.17±0.1429.47±1.6325.53±1.2940.32±1.86对照组3015/151.21±0.1229.70±1.4925.82±1.1239.90±1.18x2/t0.0671.1580.5780.9251.038P0.7960.2520.5650.3590.304

组别n5 min Apgar评分NRDS呼吸机使用IUGR观察组307.90±1.3216(53.33)24(80.00)2(6.67)对照组308.03±1.1018(60.00)22(73.33)4(13.33)χ2/t0.4250.2710.3730.185P0.6720.6020.5420.667

2.2 两组患儿临床资料比较 观察组喂养不耐受发生率低于对照组(P<0.05)，观察组自主排便次数、胎便排尽时间、达全肠道喂养时间、恢复出生体质量时间、平均住院时间短于对照组(P<0.05)，观察组28 d时头围、身长、体质量优于对照组(P<0.05)；观察组与对照组NEC、EUGR指标对比差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

组别nFI胎便排完时间/d恢复出生体质量时间/d达全肠喂养时间/d自主排便次数/(次/d)住院天数/d观察组303(10.00)4.47±1.2011.50±2.4313.83±2.552.83±1.0938.43±7.24对照组3010(33.33)5.60±1.2813.97±1.9417.00±2.704.17±1.0244.23±9.85χ2/t4.8123.5504.3444.6694.9032.599P0.0280.0010.0000.0000.0000.012

组别n28 d头围/cm28 d身长/cm28 d体质量/kgEUGRNEC观察组3033.13±2.1444.11±1.651.86±96.433(10.00)2(6.67)对照组3030.63±1.3941.82±1.711.67±297.517(23.33)5(16.67)χ2/t5.3275.2913.2531.0800.647P0.0000.0000.0020.2990.421

2.3 两组患儿出生后第1天和第14天部分生化指标比较 两组患儿生后第1天各指标水平差异无统计学意义(P>0.05)，生后第14天前白蛋白、白蛋白、总胆红素水平均高于第1天(P<0.05)，而生后第14天血红蛋白水平低于第1天(P<0.05)；观察组生后第14 d前白蛋白变化幅度高于对照组(P<0.05)，而总胆红素、血红蛋白水平变化幅度均低于对照组(P<0.05)。其他见表3。

表3 两组患儿出生后第1 d部分生化指标

组别PA/(g/L)出生1 d出生14 dd±Sdt配对PAlb/(g/L)出生1 d出生14 dd±Sdt配对P观察组100.03±19.14122.67±18.2922.64±11.2411.0240.00029.93±4.8632.37±3.902.43±4.033.3060.003对照组98.23±17.35113.03±17.0814.80±15.965.0780.00028.30±5.5430.57±4.472.27±4.982.4920.019t0.3822.1091.2141.662P0.7040.0390.2300.102

组别TBIL/(μmol/L)出生1 d出生14 dd±Sdt配对PHb/(g/L)出生1 d出生14 dd±Sdt配对P观察组63.27±10.70115.13±21.4451.86±22.0812.8660.000164.60±14.60136.03±8.8528.57±10.4814.9250.000对照组67.27±10.84131.07±27.1463.80±31.4611.1090.000162.07±12.75130.50±9.9031.57±10.4016.6280.000t1.4382.5240.7162.284P0.1560.0140.4770.026

3 讨论

随着辅助生殖技术、经济水平等综合因素的影响下，极早/非常早产儿出生率逐渐升高，其胃肠道发育的不成熟、易患严重的疾病、营养的高需求，使得早期喂养尤为重要。为促进这部分早产儿体格生长发育，减少并发症和病死率，改善远期预后的结局，选择合适的奶粉喂养，成为研究热点。这部分早产儿胃肠道发育极不成熟，胃泌素、胃动素等激素水平低，易出现FI[8]，严重者出现NEC，病情危重，引起EUGR；进而影响神经系统发育和远期代谢综合征。在母乳喂养、母乳库建立困难的情况下，以往采用sPF喂养，sPF有较高的热量和蛋白质，可以在短时间内实现追赶性生长，但由于sPF中的蛋白质分子量较大，易致FI，特别是小于32周的早产儿。Mihatsch等的研究表明eHF能加速早产儿胃肠道蠕动，增加排便次数，缩短肠外营养时间，减少FI的发生[9]。eHF是将大分子的牛奶蛋白通过加热、水解、超滤的方法使其形成80%二肽、三肽和20%氨基酸构成，所包含肽中大于95%的分子量低于3000 ku，非常有利于氨基酸的吸收；易璐等研究显示：eHF可减少胃食管酸性反流的发生和呼吸暂停的发生[10]，也能减少在胃肠道中有毒物质的释放：如鸦片活性肽[11]，增加早产儿胃肠道胃泌素、胃动素的分泌[12]。本研究显示，在住院早产儿早期应用eHF，可降低早产儿FI的发生，生长发育指标检测时，两组早产儿入院时体质量、头围、身长差异无统计学意义，28天时两组生长发育指标差异有统计学意义，且未增加EUGR的发生率。

本资料数据分析显示，早期应用eHF喂养的早产儿，黄疸消退时间明显缩短，可能因素有：①eHF通过促进胃肠蠕动、加快肠道内胆红素排出，并能诱导肠道益生菌在肠道内定植，从而减少胆红素肠肝循环、降低血清胆红素水平[13]；②尽管两组白蛋白水平无统计学意义，但观察组白蛋白水平较对照组升高，能结合更多的胆红素，降低游离胆红素。

eHF在能量和蛋白质含量上低于sPF，可能会引起近期及远期并发症是临床医师关注焦点之一。Ala和PA是评价儿童机体营养状况的敏感指标。PA在肝脏内合成，半衰期短，为1.9 d，Ala半衰期较长，为20～25 d，当营养状况发生改变时，其敏感性不如前白蛋白。本次研究显示早期eHF喂养的早产儿，可以保证其营养需求。eHF富含谷氨酰胺，是新生儿一类必需氨基酸，早产儿更易缺乏，可能谷氨酰胺在促进胃肠道发育成熟中起到一定作用，肖勇等研究认为：谷氨酰胺可以改善早产儿的营养状态、免疫功能，提高胃肠道激素水平[14]。

本研究显示两组患儿恢复出生体质量时间有明显差异，达全肠道喂养时间上观察组优于对照组，与罗智花等[15]研究一致。两组早产儿入院第2周eHF组白蛋白水平与sPF组差异无统计学意义，预测eHF对于小儿远期生长可能不会产生影响；Rzehak等[16]研究显示：喂养eHF、sPF、母乳，对远期生长发育指标无差异。本研究显示两组EUHR差异无统计学意义，与余慕雪等[13]的多中心临床对照研究相符合。

由于本次收集病例为我院一家单位，收集病例数少、时间段仅为1年时间，对早产儿的远期生长发育随访数不足，缺乏多中心临床对照试验，需要在早产儿远期生长方面进行更多的研究。

通过上述研究发现：eHF在避免极早/非常早产儿喂养不耐受，缩短胎便排尽时间、缩短恢复出生体质量时间及达全肠道喂养时间，降低胆红素水平等方面存在优势，可缩短住院时间，eHF过渡期喂养极早/非常早产儿值得临床推广。