膈下逐瘀汤联合替罗非班对急性心肌梗死患者PCI术后高凝状态及超声心动图参数的影响

史亮，原斌，蔡晓庆，张鹏

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)的治疗主要依赖于经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)术，其能快速开通闭塞血管，恢复血流灌注，控制临床症状，促进预后改善，但手术会破坏血管内皮，暴露粥样硬化斑块，激活凝血系统，再次形成血栓，阻塞血管[1-2]。替罗非班作为血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa拮抗剂，可抑制血栓形成，改善患者高凝状态，恢复缺血再灌注[3]。随着中医对AMI研究的不断深入，中西医结合治疗成为当前研究热点。中医学认为，AMI是由饮食不节、思虑过度、外邪侵袭、劳逸失度、脏腑虚弱引起的气滞、热结、血瘀、寒凝、痰饮，治疗当以化瘀止痛、行气活血为主。膈下逐瘀汤出自《医林改错》，具有破症消结、活血逐瘀之功，主治血瘀气滞病症。相关研究指出，高迁移率族蛋白1(HMGB1)、血管细胞黏附分子-1(sVCAM-1)等炎性因子可促进血小板聚集，增加血液黏稠度，加重心肌缺血再灌注[4-5]。鉴于此，本研究选取129例AMI行PCI术后患者，从炎性因子、高凝状态及超声心动图参数方面，探讨替罗非班联合膈下逐瘀汤的疗效，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017年6月—2019年6月中国人民解放军联勤保障部队940医院心血管内科收治的AMI患者129例，按照随机数字表法，分为对照A组、对照B组、联合组各43例。3组性别、年龄、梗死部位、合并疾病、美国纽约心脏病学会(NYHA)分级、吸烟史等资料比较差异无统计学意义，具有可比性(P>0.05)，见表1。本研究经医院伦理委员会审核批准，患者或家属知情同意并签署知情同意书。

1.2 选择标准 (1)纳入标准:①西医标准符合《内科学》第8版诊断标准[6]：发病至治疗时间不足12 h，胸痛时间超过30 min，心电图检查结果显示2个导联ST段抬高，肌酸激酶同工酶(CK-MB)>26 mmol/L；②中医标准符合《中医病证诊断疗效标准》诊断标准[7]：主症，胸部绞痛、刺痛、憋闷；次症，面色苍白、倦怠少言、头晕乏力、心悸气短；舌脉，舌淡紫、脉细涩；③具备明确PCI术指征；④18岁≤年龄≤70岁；⑤NYHA分级Ⅱ～Ⅳ级。(2)排除标准：①凝血功能异常；②对研究药物不耐受；③肝、肾等脏器功能不全；④伴出血史；⑤近3个月接受抗血栓治疗；⑥精神疾病；⑦原发性血小板计数减少；⑧未完成研究。

表1 3组临床资料比较 [例(%)]

1.3 治疗方法 3组均行PCI术，术后给予抗血小板聚集、抗凝、吸氧、纠正酸碱及水电解质失衡、利尿等常规治疗。术后当天，对照A组给予替罗非班(武汉武药制药有限公司)，静脉注射10 μg/kg，随后以0.15 μg·kg-1·min-1速度持续静脉滴注36 h。对照B组给予膈下逐瘀汤，组方：赤芍15 g，香附15 g，牡丹皮15 g，延胡索15 g，川芎15 g，当归15 g，乌药15 g，枳壳10 g，桃仁10 g，五灵脂10 g，红花10 g，甘草5 g。于医院煎药室煎煮，取上述药物放入1 000 ml冷水中煎煮，取汁450 ml，150 ml/次，3次/d，治疗时间为4周。联合组给予膈下逐瘀汤+替罗非班，膈下逐瘀汤用法用量同对照B组，替罗非班用法用量同对照A组。

1.4 观察指标与方法 (1)超声心动图参数指标检测：3组治疗前、治疗4周后应用PhihpsSo-nos5500型彩色超声心动图检测舒张早期/舒张晚期最大血流速度(E/A)、左心室射血分数(LVEF)、左室收缩末期内径(LVESD)。(2)最大血块强度(MA)、凝固时间(K)、凝血综合指数(CI)测定：3组治疗前、治疗4周后清晨，抽取空腹肘静脉血4 ml，分为2份，各2 ml，1份行肝素抗凝处理，选用美国血液技术公司生产TEG5000血栓弹力仪自动记录血栓弹力图，当检测出血栓最大幅度值后继续描记30 min后结束，获取MA、K、CI。(3)血清HMGB1、sVCAM-1、IL-6水平检测：上述另1份血液样本行离心处理，3 000 r/min，离心10 min，取上清液，保存于-70℃冰箱。以酶联免疫吸附法(ELISA)测定血清sVCAM-1、HMGB1、白介素-6(IL-6)水平。试剂盒购自上海晶抗生物工程有限公司，参照试剂盒说明书操作。(4)记录3组不良反应发生率，包括恶心、头痛、出血等。(5)记录3组治疗期间主要心血管不良事件(MACE)发生率，包含心律失常、心力衰竭、心绞痛等。

1.5 疗效评定标准 参照《中医病证诊断疗效标准》对治疗前后胸痛、气短、心悸等中医证候进行评分，根据严重程度分级，0分为正常，2分为轻度，4分为中度；6分为重度，上述症状得分相加为每个患者中医证候积分。疗效指数=(治疗前分值-治疗后分值)/治疗前分值×100%。疗效指数≥70%为显效，疗效指数30%～69%为有效，疗效指数≤29%为无效，总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 3组疗效比较 治疗4周后联合组治疗总有效率为93.02%，高于对照A组的67.44%和对照B组的69.77%(P<0.01)，见表2。

表2 3组患者疗效指数比较 [例(%)]

2.2 3组超声心动图参数指标比较 治疗前3组LVEF、E/A、LVESD比较，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后联合组LVEF、E/A高于对照A组、对照B组，LVESD低于对照A组、对照B组(P<0.01)，见表3。

表3 3组患者超声心动图参数指标比较

2.3 3组高凝状态指标比较 治疗前3组K、CI、MA水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后联合组K水平高于对照A组、对照B组，CI、MA水平低于对照A组、对照B组(P<0.01)，见表4。

2.4 3组血清炎性因子指标比较 治疗前3组血清sVCAM-1、HMGB1、IL-6水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后3组血清sVCAM-1、HMGB1、IL-6水平均较治疗前降低，且联合组低于对照A组、对照B组(P<0.01)，见表5。

2.5 3组治疗期间MACE发生率比较 联合组治疗期间MACE发生率为4.65%，与对照A组13.96%、对照B组6.98%比较，差异无统计学意义(χ2=2.584，P>0.05)，见表6。

表6 3组患者近期MACE发生率比较 [例(%)]

2.6 3组不良反应发生率比较 联合组不良反应发生率为16.28%，与对照A组11.63%、对照B组4.65%比较，差异无统计学意义(χ2=3.045，P>0.05)，见表7。

表7 3组患者不良反应比较 [例(%)]

3 讨 论

随介入治疗技术不断发展与改进，PCI术已成为临床治疗AMI主要手段，能快速恢复心肌组织细胞血液灌注，预防心功能进一步受损，然而球囊、支架植入会诱发炎性反应，致使冠状动脉血小板黏附、聚集，形成新的血栓，再次阻塞血管[8-10]。因此，加强AMI患者PCI术后抗炎及抗血小板活性治疗，对提高手术效果，改善患者生存质量意义重大[11-13]。

替罗非班为临床常用抗血小板药物，可抑制血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体结合纤维蛋白原，阻碍血小板与受损内皮细胞黏附，发挥抗血小板作用[14]。大量研究证实，PCI术后应用替罗非班，能有效恢复心肌灌注，抑制血小板聚集，预防血栓形成[15-16]。但单纯西药治疗效果有限，需联合多种作用机制不同药物。中西结合治疗AMI近年来取得较大进展，现已成为当前研究重点。AMI属中医学“真心痛”范畴，最早记录于《灵枢·厥痛》：“其痛甚，但在心，手足青者，即名真心痛，旦发夕死，夕发旦死。”其病理病机是气病而致瘀，亦即气虚血瘀及气滞血瘀。而PCI术后多为邪实未去，正气已虚，营卫失调，外邪直中经络，脉络瘀阻，气机郁滞，致水运乏权，血行失畅，从而加剧病情进展。因此，中医提出以通络止痛、益气养阴等法治之。膈下逐瘀汤中红花、桃仁活血祛瘀，共为君药；枳壳、香附理气止痛，五灵脂、当归活血化瘀，为臣药，使气行血活，瘀散痛止，佐以赤芍、牡丹皮发挥清热活血、凉血散瘀功效；乌药、延胡索、川芎祛瘀止痛、行气活血，特别是川芎，不仅具有养血活血功效，更能行血中之气，增强逐瘀之功；甘草为使药，能缓和诸药峻猛之性，并扶助中气，全方以行气、活血祛瘀药物居多，能更好发挥活血逐瘀、破症消结之功。在此背景下，本研究尝试将膈下逐瘀汤和替罗非班联合应用于PCI术后AMI患者，结果发现，联合组治疗总有效率高于对照A组、对照B组(P<0.01)，治疗后联合组LVEF、E/A高于对照A组、对照B组，LVESD小于对照A组、对照B组(P<0.01)，说明替罗非班联合膈下逐瘀汤具有协同效应，能有效抑制血小板聚集，恢复冠状动脉血流，减轻心肌再灌注损伤，逆转心肌重塑，改善心功能，提高治疗效果，且具有较高安全性。

表4 3组患者高凝状态指标比较

表5 3组患者血清炎性因子指标水平比较

AMI发生后，促凝因素占主导，纤溶系统功能较弱，机体呈现高凝状态[17-18]。PCI术治疗后，局部形成大量凝血酶，可刺激血小板，激活凝血系统，导致机体凝血纤溶失衡[19-20]。血栓弹力仪可检测凝血至纤溶全过程，是当前诊断机体高凝状态的重要手段。其主要参数K为血细胞凝集成块形成时间，提示凝血动力状态；CI主要反映不同条件下整个凝血过程综合状态；MA反映已形成凝块最大硬度及强度[21]。文献报道，当血液凝固性降低时，MA值减小，K值增加，反之血液凝固性增高[22]。本研究数据显示，治疗后联合组K水平高于对照A组、对照B组，CI、MA水平低于对照A组、对照B组(P<0.01)，可见替罗非班与膈下逐瘀汤联合应用抗凝血效果更理想。可能机制为替罗非班能预防血小板聚集所致远端栓塞，改善微循环障碍，纠正凝血状态；现代药理研究提示，五灵脂可减少心肌耗氧量，降低血管阻力，强化纤溶蛋白溶解作用；红花可通过抑制血小板聚集、降低全血黏度、促进纤溶蛋白溶解等途径发挥抗凝作用。因此联合应用可进一步促进病情改善。

PCI术属于有创操作，对机体损伤较大，可通过刺激氧化应激产物促使炎性因子表达，导致病情进一步恶化[23-24]。IL-6是参与免疫反应、炎性反应的多效性细胞因子，其水平变化与血栓形成、动脉硬化有关[25-26]。sVCAM-1由活化内皮细胞合成分泌，当血管内皮出现炎性反应时，其可诱导单核细胞、中性粒细胞生成，加剧血管损伤，促使病情发展[27]。黄勇等[28]报道，sVCAM-1水平随AMI患者Killip心功能分级升高而升高。HMGB1为脱氧核糖核酸结合蛋白，郑海军等[29]研究发现，HMGB1在AMI患者PCI术后呈高表达。推测原因为，PCI术需植入支架，可破坏血管内皮，导致HMGB1释放入血。而HMGB1通过多种途径介导炎性介质分泌，刺激细胞外基质蛋白沉积，参与血管重构，加剧血管内皮损伤，增加MACE发生风险。本研究发现，治疗后联合组血清sVCAM-1、HMGB1、IL-6水平低于对照A组、对照B组(P<0.05)。替罗非班可抑制血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体介导的信号通路活化，减轻血管炎性反应；现代药理研究提示膈下逐瘀汤中红花、川芎、五灵脂均具有抗炎作用，当归有效成分为正丁烯内酯及苯内酯，可通过增强机体免疫功能发挥抗炎作用。联合应用可产生协同抗炎作用，降低血清sVCAM-1、HMGB1、IL-6水平，加快疾病转归。

另有研究指出，PCI术后MACE发生风险与血管内皮功能损伤、炎性因子水平升高密切相关[30]。本研究显示，联合组近期MACE发生率低于对照A组、对照B组，推测原因与替罗非班联合膈下逐瘀汤能减轻血管内皮损伤，降低炎性反应有关，但3组近期MACE发生率比较，差异无统计学意义，可能与本研究样本量小有关，尚需临床多中心、多渠道选取样本，扩大样本量进行研究证实。

综上可知，膈下逐瘀汤联合替罗非班应用于AMI患者PCI术后，可减轻炎性反应，纠正高凝状态，改善超声心动图参数，提高治疗效果，且安全性较高。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

史亮:设计研究方案，实施研究过程，论文撰写;原斌:设计研究思路，分析试验数据，审核论文;蔡晓庆:实施研究过程，整理收集资料;张鹏:进行统计学分析