MRP8/14对缺血性心肌病患者心肌存活率的预测价值

王雪，高珩，胡佳文，闫炀，邓超，郑小璞

血运重建是急性心肌梗死患者的主要治疗方式，然而经血运重建治疗的患者术后会出现不同程度的心室重构、心脏扩大，最终发展为缺血性心肌病，有研究显示，心肌存活率在缺血性心肌病(ischemic cardiomyopathy，ICM)发生发展中占据重要地位，心肌存活率直接影响患者心室重构，其中最重要的机制为炎性反应[1-2]。然而存活心肌的判定不能完全量化，且昂贵，操作时间长[3]。故寻找预测心肌存活率的高特异度和敏感度指标是目前研究热点。髓系相关蛋白(MRP8/14)是由活化的炎性细胞产生的一种细胞因子，在心肌梗死后炎性早期和炎性迁延过程中其表达水平都有明显升高，与冠心病预后有关，能够加速血管损伤[4-9]。MRP8/14表达水平与缺血性心肌病患者心肌存活率的关系目前尚未见报道。本研究以缺血性心肌病患者为研究对象，通过检测MRP8/14、心肌存活率，初步探讨MRP8/14与缺血性心肌病患者心肌存活率的关系，以寻找可以预测缺血性心肌病心肌存活率的新指标，并为揭示缺血性心肌病发生发展机制提供临床依据，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2014年6月—2017年 4月在西安交通大学第一附属医院心血管外科急性心肌梗死并行血运重建患者，随访1年发生缺血性心肌病患者59例。入选标准：(1)诊断依据WHO缺血性心肌病的诊断标准，ECG检查符合心肌缺血改变，心脏彩色超声符合左心室射血分数(LVEF)≤50%，心肌梗死时间为1年，累及范围为广泛前壁；(2)临床表现为左心和/或全心功能不全；(3)女性左室舒张末期内径(LVEDD)>50 mm，男性LVEDD>55 mm。排除标准：急性心肌梗死；其他继发性心肌病；严重肝、肾功能不全；慢性胃肠疾病、肿瘤、自身免疫性疾病；严重感染性疾病。其中男42例，女17例，平均年龄(65.7±9.4)岁，根据心肌存活率大小分为心肌存活率>10%组(n=27)和心肌存活率≤10%组(n=32)，本研究已通过西安交通大学第一附属医院伦理委员会审批，患者或家属知情同意并签署知情同意书。

1.2 研究方法 采用Philips IE33型超声诊断仪，应用简化simpson法测定LVEF，应用M型超声测量左室舒张末期容积(LVEDV)、左室收缩末期容积(LVESV)、左室舒张末期内径(LVEDD)、左室收缩末期内径(LVESD)、心输出量(CO)等心脏结构和功能指标；使用美国GE公司Infinia Vc Hawkeye4 SPECT/CT显像系统，嘱患者空腹12 h以上，SPECT99Tcm-MIBI和18F-FDG心肌双核素显像得出灌注靶心图，计算灌注异常部位占整个左心室的面积百分比，即灌注异常百分比；按同样方法得出代谢靶心图并计算代谢异常百分比；灌注异常百分比与代谢异常百分比相减，即灌注—代谢不匹配百分比，表示心肌存活率。心肌存活率=(心肌灌注显像评分-存活心肌显像评分)/心肌灌注显像评分×100%。ELISA法检测血浆中MRP8/14浓度，所用试剂购自美国Sigma试剂公司。

2 结 果

2.1 2组临床资料比较 2组患者在年龄、吸烟、BMI、糖尿病病史、外周血管病变、LDL-C、TG、TC、hs-CRP比较差异均无统计学意义(P>0.05)，心肌存活率≤10%组有高血压病史的患者明显高于心肌存活率>10%组(P<0.05)，见表1。

表1 2组患者临床资料比较

2.2 2组心脏结构及功能指标比较 与心肌存活率>10%组相比，心肌存活率≤10%组在pro-BNP、LVESD、LVEF、CO、LVEDV、LVESV及室壁运动评分等比较差异均无统计学意义(P>0.05)；心肌存活率≤10%组LVEDD显著高于心肌存活率>10%组(P<0.05)，见表2。

2.3 2组MRP8/14表达水平比较 心肌存活率≤10%组MRP8/14表达水平(3 356.29±1 238.06) ng/ml,显著高于心肌存活率>10%组(1 686.54±962.15)ng/ml(t=5.702,P<0.001)。

2.4 2组存活心肌比较 心肌存活率>10%组患者静息状态下后壁及后侧壁不显影，在代谢情况下，下后壁部分显影，而后侧壁未见显影，证明下后壁有存活心肌存在，后侧壁无存活心肌。提示在静息状态下，下后壁及后侧壁缺损较多，在代谢情况下，下后壁和后侧壁缺损减少，有所填充，缺血半定量评分减少6分，进一步说明有存活心肌存在，见图1。下后壁及间壁心肌存活率=(15-9)/16×100%=37.5%(评分法)。心肌存活率≤10%组患者静息状态下后壁及间壁不显影，在代谢情况下，后壁及间壁不显影，证明无存活心肌。在静息状态下，下后壁及间壁缺损较多，在代谢情况下，下后壁和间壁缺损较静息更多，没有填充，缺血半定量评分增加4分，进一步说明无存活心肌存在，见图2。下后壁及间壁心肌存活率=(16-20)/46×100%=-8.6%<0(评分法)。

2.5 MRP8/14与心脏结构、功能指标及心肌存活率相关性分析

2.5.1 MRP8/14与LVEDD的相关性分析：MRP8/14不符合正态分布(K-S统计量=0.117，P=0.043)，LVEDD不符合正态分布(K-S统计量=0.089，P=0.200)，利用Spearman相关分析，MRP8/14表达水平和LVEDD无相关性(r=0.167，P>0.05)。

2.5.2 MRP8/14与心肌存活率的相关性分析：MRP8/14不符合正态分布，心肌存活率不符合正态分布(K-S统计量=0.257，P=0.000)，Spearman相关分析，MRP8/14表达水平与心肌存活率呈负相关(r=-0.574，P<0.01)，MRP8/14为心肌存活率的危险因素。

注：A.患者静息状态下后壁及后侧壁不显影；B.在代谢情况下，下后壁部分显影，而后侧壁未见显影，说明有下后壁存活心肌存在，后侧壁无存活心肌；C.在静息状态下，下后壁及后侧壁缺损较多(上半部分)，在代谢情况下，下后壁和后侧壁缺损减少，有所填充(箭头所指)；D.缺血半定量评分减少6分，进一步说明有存活心肌存在

图1心肌存活率>10%患者的静息灌注显像及代谢显像

2.5.3 MRP8/14与高血压病史的相关性分析：MRP8/14不符合正态分布，高血压病史为二分类变量，Kendall's相关分析，MRP8/14表达水平和高血压病史无相关性(r=0.090，P>0.05)。

表2 2组患者心脏结构和功能指标比较

注：A.患者静息状态下后壁及间壁不显影；B.在代谢情况下，后壁及间壁不显影，证明无存活心肌；C.在静息状态下，下后壁及间壁缺损较多(上半部分)，在代谢情况下，下后壁和间壁缺损较静息更多(箭头所指)，没有填充；D.缺血半定量评分增加4分，进一步说明无存活心肌

图2心肌存活率≤10%患者的静息灌注显像及代谢显像

2.6 MRP8/14表达水平预测心肌存活率的价值 绘制ROC曲线，MRP8/14水平预测心肌存活率的曲线下面积为0.859，临界值为2 603.25 ng/ml，>临界值时，心肌存活率≤10%组25例，心肌存活率>10%组6例；<临界值时，心肌存活率≤10%组7例，心肌存活率>10%组21例；敏感度为78.1%，特异度为77.8%，准确率为78.0%，约登指数为0.559，阳性预测值为80.6%，阴性预测值为75.0%，见图3。

3 讨 论

缺血性心脏病是全球死亡的主要原因，一项为期30年的全球调查统计显示，缺血性心肌病是目前影响寿命最高的因素[10-12]。在缺血性心肌病患者中，由于冠状动脉狭窄或闭塞引起冠状动脉微循环灌注减少，微血管内皮缺血，局部受损，外周循环和局部产生白细胞介素、细胞黏附因子及肿瘤坏死因子等炎性因子。研究发现，在缺血性心肌病发生发展过程中，心肌存活率和炎性反应均影响心室重构[13-15]。

存活心肌包括顿抑心肌及冬眠心肌，存活心肌多少决定了心脏受损程度，可能机制是由于心肌供血不足，氧及营养物质不能正常运输到心肌微循环中进行物质交换，线粒体不能正常进行物质代谢，产生大量炎性物质，加重心脏微循环障碍，促进心室重构[16-18]。

目前临床上急性心肌梗死患者药物治疗效果不理想，血运重建是较好的治疗手段，然而血运重建治疗取决于存活心肌的量，心肌存活量越大，获益越大，但临床上评估心肌存活率价格昂贵，耗时较长，无量化指标，寻找一个简单、精确、与心肌存活率相关性较好的指标是当前的研究热点及重点[19-20]。

MRP8/14是近年来发现的一种新的炎性因子或促炎性因子，属于钙结合蛋白，参与炎性反应，被认为具有良好的临床应用前景。MRP8/14主要来源于中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞，具有多种生物学功能，如抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡、调节免疫、参与炎性反应等，在许多急慢性炎性疾病中发现其表达水平明显升高。目前国内外对MRP8/14的研究逐渐从肠道延伸至心血管系统，在动脉粥样硬化患者中，MRP8/14 分布于动脉粥样硬化(AS)斑块中，周围伴有巨噬细胞等炎性细胞。研究还发现易损斑块 MRP8/14蛋白水平明显高于稳定斑块,可作为动脉粥样斑块稳定性的判定物，能够加重动脉粥样硬化血管损伤，与冠心病预后有一定关系[21]，机制可能为MRP8/14与TLR4和RAGE结合，触发MyD88介导的TLR4信号，导致NF-κB的活化和促炎性因子如TNF-α和IL-17的分泌，也可促进血管内皮细胞分泌IL、细胞间黏附分子(ICAM)、血管细胞黏附分子(VCAM)及单核细胞趋化蛋白(MCP)等细胞因子表达，加速动脉粥样硬化的形成，导致心肌功能障碍及缺血后心室重构。

本研究探讨MRP8/14表达水平与存活心肌的关系。结果发现心肌存活率≤10%组MRP8/14表达水平显著高于心肌存活率>10%组(P<0.01)，心肌存活率≤10%组LVEDD显著高于心肌存活率>10%组(P<0.05)。进一步对缺血性心肌病组的心肌存活率与MRP8/14表达水平进行相关性分析，MRP8/14表达水平与心肌存活率呈负相关(r=-0.574，P<0.01)。MRP8/14和心肌存活率ROC曲线显示，ROC曲线下面积为0.859，MRP8/14预测心肌存活率的敏感度为78.1%，特异度为77.8%，准确率为78.0%，进一步说明MRP8/14可预测心肌存活率。故本研究认为MRP8/14在缺血性心肌病患者中高表达，MRP8/14表达水平与心肌存活率呈显著负相关，MRP8/14表达水平是影响心肌存活率的危险因素，提示MRP8/14有望成为预测心肌存活率的指标之一，可能机制为通过炎性反应，加重动脉粥样硬化血管损伤，加速受损心肌的坏死及凋亡，从而降低心肌存活率。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

王雪:统计分析，论文撰写;高珩：统计分析，修改论文;胡佳文、邓超：实施研究过程，资料搜集整理;闫炀：课题设计，论文修改;郑小璞：提出研究思路，分析试验数据，论文修改