特立帕肽联合雷洛昔芬对绝经后骨质疏松症患者骨代谢异常的改善效果

高倩，陈云霞，代嘉，王臣，刘春燕，白婧

绝经后骨质疏松症属于一种原发性骨质疏松症，妇女在绝经后5～10年容易发生，主要临床表现为患者骨密度显著降低，骨微结构被损坏，导致骨脆性、骨折风险增加[1]。大量研究显示，骨质疏松症患者存在骨代谢异常现象，绝经后患者骨代谢相关指标与绝经前相比，具有较大差异[2]。特立帕肽注射液主要有效成分是重组人甲状旁腺激素，它能够刺激骨形成，提高骨密度增加的速度，并且能保持患者骨结构的完整性[3]。雷洛昔芬是一种具有一定选择性的雌激素调节剂。临床治疗骨质疏松症主要是为了促进骨形成，对骨吸收进行抑制，从而改善骨组织。但是治疗方案相对单一，目前主要是服用抑制骨吸收药物，对提高骨密度具有一定作用，避免患者发生骨折，但治疗的时间较长，效果不显著[4]。现观察特立帕肽联合雷洛昔芬对绝经后骨质疏松症患者骨代谢异常的改善效果，为其临床应用提供新的方向，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017年7月—2019年7月河北省沧州市人民医院内分泌科诊治绝经后骨质疏松症患者80例作为研究对象，年龄50～75(62.5±10.1)岁。按照完全随机法分为联合组和特立帕肽组2组，各40例。联合组年龄50～74(62.8±10.5)岁；绝经时间3.5～10.0(6.5±1.2)年；病程0.7～8.0(2.3±0.5)年。特立帕肽组年龄50～74(62.8±10.5)岁；绝经时间3.5～10.0(6.9±1.5)年；病程0.7～8.0(2.5±0.8)年。2组患者的年龄、绝经时间、病程等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，患者及其家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 选择标准 (1)纳入标准：均符合WHO中关于骨质疏松的诊断标准；T值≤-2.5；所有患者均经过双能X线吸收测定为骨质疏松。(2)排除标准：对本研究药物过敏患者；精神异常患者；治疗前3个月进行特立帕肽、雷洛昔芬治疗患者；合并肿瘤患者；肝、肾、心、肺等重要器官损伤患者。

1.3 治疗方法 特立帕肽组给予特立帕肽(Eli Lilly Nederland B.V公司)20 μg/d皮下注射，1次/d，每月需要注射28 d，每天选择相同的时间进行注射，其部位选择在患者的下腹部、大腿外侧，连续治疗6个月。联合组在特立帕肽组的基础上服用盐酸雷洛昔芬片(法国PATHEON FRANCE公司)60 mg，每天1次。2组患者在治疗过程中均服用活性维生素D 0.5 μg，元素钙剂600 mg/d。患者在用药期间可以正常饮食、运动，禁止服用其他影响患者骨代谢的药物。

1.4 观测指标与方法

1.4.1 治疗效果评定及骨折发生率：显效，患者骨代谢相关指标恢复到正常水平，骨痛显著缓解，临床症状明显改善；有效，患者骨代谢相关指标逐渐恢复正常，骨痛缓解，临床症状改善；无效，患者骨代谢相关指标水平、骨痛、临床症状未见改善。治疗总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。并计录和统计患者骨折发生率。

1.4.2 骨密度检测：采用双能X线骨密度仪(韩国MEDIKORS生产，型号InAlyzer)检测患者治疗前、治疗后6个月腰椎、股骨粗隆、股骨颈骨密度。

1.4.3 骨代谢相关指标检测：治疗前及治疗后6个月采集患者清晨空腹肘静脉血液5 ml，离心留取血清，在-20℃环境中保存待用。采用电化学发光免疫分析技术检测患者骨保护素(osteoprotegerin，OPG)、骨钙素(osteocalcin，OCN) 水平；采用酶联免疫吸附试验检测抗酒石酸酸性磷酸酶-5b(tartrate-resistant acid phosphatase-5b,TRAP-5b)、Ⅰ型胶原羧基末端肽(type Ⅰ collagen protein C-terminal crosslinking peptide，CTX-Ⅰ)水平。

1.4.4 骨痛评分、生活质量评分[5]：采用疼痛数字视觉评分法(numerical rating scale，NRS)评估患者骨痛状况，分值范围0～10分。无痛记为0分，轻度疼痛1～4分，中度疼痛5～6分，重度疼痛7～10分。根据简明健康状况调查表SF-36量表(SF-36)评估患者生活质量，主要包括8项内容：生理职能、生理功能、一般健康状况、社会功能、躯体疼痛、情感职能、心理健康、活力等，总分100分，>70分为生活质量较好；70～60分为生活质量良；<60分为生活质量较差。

1.4.5 记录不良反应：主要包括头晕、背痛、恶心、下肢痉挛、水肿等。

2 结 果

2.1 2组治疗效果及骨折发生率比较 治疗总有效率联合组为90.00%，高于特立帕肽组的72.50%(P<0.05)，见表1。联合组骨折发生率为2.50%，低于特立帕肽组的7.50%，但差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 2组骨密度比较 治疗前2组患者腰椎、股骨粗隆、股骨颈骨密度比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后6个月2组均较治疗前增高(P<0.05)，且联合组高于特立帕肽组(P均<0.05)，见表2。

表2 2组患者治疗前后不同部位骨密度水平比较

2.3 2组骨代谢指标比较 治疗前2组患者OPG、OCN、TRAP-5b、CTX-Ⅰ比较，差异无统计学意义(P>0.05)； 治疗后6个月2组TRAP-5b、CTX-Ⅰ均较治疗前降低，OPG、OCN均升高(P<0.01)，且联合组降低/升高幅度大于特立帕肽组(P均<0.01)，见表3。

2.4 2组骨痛缓解、生活质量评分比较 治疗前2组患者骨痛、生活质量评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后6个月2组骨痛评分低于治疗前，生活质量评分高于治疗前，且联合组降低/升高幅度大于特立帕肽组 (P均<0.01)，见表4。

表4 2组患者治疗前后骨痛、生活质量评分比较分)

2.5 2组不良反应情况比较 联合组不良反应总发生率为22.50%，高于特立帕肽组的15.00%，但差异无统计学意义(χ2=0.728,P=0.390)。见表5。

3 讨 论

绝经后骨质疏松症主要原因是妇女绝经后，卵巢功能发生进行性衰退，雌激素逐渐下降，造成其严重缺乏，引起骨代谢平衡失调，患者机体中骨吸收大于骨形成。绝经后骨质疏松症患者骨重建率增加，骨丢失产生,并且这一状态在患者绝经后可以持续10年以上[6]。患者骨丢失会引起骨密度降低，破坏骨骼微结构，从而改变骨强度，患者发生骨折的风险显著增加[7]。

甲状旁腺素类药物治疗绝经后骨质疏松症，能提高患者腰椎、股骨颈的骨密度，从而改善患者骨质量，安全性较高[8]。特立帕肽是典型的甲状旁腺素类药物，能促进患者骨形成，是目前治疗骨质疏松的代表性药物[9]。雷洛昔芬属于一种非类固醇苯并噻吩药物，通过与雌激素受体结合，起到抑制骨吸收作用[10]。本结果显示，特立帕肽联合雷洛昔芬能提高患者腰椎、股骨粗隆、股骨颈骨密度，从而改善患者骨质量。陈丽敏等[11]也指出，雷洛昔芬治疗绝经期骨质疏松症可以替代雌激素，增加患者骨密度，腰椎、股骨颈骨密度年变化率显著升高，本文研究结果中特立帕肽联合雷洛昔芬也能达到相同的治疗效果。

表1 2组患者治疗效果及骨折发生率比较 [例(%)]

表3 2组患者治疗前后骨代谢指标比较

表5 2组患者不良反应发生率比较 [例(%)]

相关研究显示，骨代谢标志物能反映患者短期的治疗效果，可以作为绝经后骨质疏松症患者治疗效果的监测标志物[12]。骨代谢主要包括成骨细胞介导新骨形成，破骨细胞介导旧骨吸收，在代谢过程中会产生一些代谢物质。相关研究指出，骨代谢标志物可反映整体骨重建的速率，具有快速和敏感的特点[13]。OPG属于同源核因子κB受体活化因子的配体，主要与RANKL结合，对破骨细胞成熟具有抑制作用，在骨质疏松等骨代谢疾病中起到重要的参与作用[14-15]。OCN主要是由成骨细胞合成，具有高度钙离子亲和力的特性，参与骨矿化过程，TRAP-5b的主要来源是破骨细胞[16]。CTX-Ⅰ作为一种特异性产物主要由破骨细胞在骨吸收过程中降解产生，在反映骨吸收情况过程中发生着重要作用[17]。本结果指出，特立帕肽联合雷洛昔芬能改善患者TRAP-5b、CTX-Ⅰ、OPG、OCN水平，从而改善患者骨代谢异常状况。提示特立帕肽联合雷洛昔芬能抑制骨吸收，促进骨形成，对绝经后骨质疏松症患者骨代谢异常起到显著的改善作用。

本结果显示，特立帕肽联合雷洛昔芬能缓解患者骨痛，提高患者生活质量，从而改善患者临床症状。姜红峰等[18]研究认为，特立帕肽能改善患者近期骨痛，并且对远期骨痛缓解效果也较为显著，本结果与其一致。本研究中联合组治疗总有效率达90.00%，说明两药联合治疗效果显著，具有协同作用，达到治疗绝经后骨质疏松症的目的。特立帕肽通过刺激骨形成、骨吸收，避免绝经后妇女发生骨折，在治疗绝经后骨质疏松症方面发挥着重要作用[19]。本结果显示，2组骨折发生率差异无统计学意义，说明特立帕肽、雷洛昔芬在预防绝经后妇女发生骨折方面发挥着积极作用；特立帕肽、雷洛昔芬联合治疗，患者无严重并发症发生，说明在临床中应用安全性相对较高。徐陆晨等[20]研究也证实这一观点。

综上所述，特立帕肽联合雷洛昔芬对绝经后骨质疏松症患者骨代谢异常改善效果显著，能缓解患者骨痛，提高生活质量，预防骨折发生，为临床治疗绝经后骨质疏松症提供新的治疗方向。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

高倩、陈云霞：设计研究方案，实施研究过程，论文撰写；代嘉、王臣：提出研究思路，分析试验数据，论文审核;刘春燕：课题设计，论文撰写，进行统计学分析；白婧：实施研究过程，资料搜集整理，论文修改