替吉奥与阿帕替尼治疗老年晚期胃癌疗效及安全性

王海英 董春哲 李佳睿 李明国 胡盼 刘莹

(1郑州大学附属河南省肿瘤医院内科，河南 郑州 450008；吉林大学第一医院 2超声科;3介入治疗科;4检验科)

胃癌是导致世界各地癌症相关死亡的主要原因之一，并且已成为中国癌症死亡的第三大主要原因。全球每年新发胃癌患者中约有2/3发生于发展中国家，尤其是日本、韩国和中国为高发区〔1〕。由于早期症状不典型，普查不及时，我国胃癌早期诊断率低，超过一半的病例初诊时已经是局部转移或远处多发转移而无法行根治性手术治疗，此时治疗以全身治疗为主要手段〔2〕。随着治疗的进行，患者对化疗药物的敏感性进一步下降，为了改善临床症状及延长生存期，多采用二线的化疗，但难以达到满意的治疗效果〔3〕。老年胃癌患者通常营养状态差，静脉化疗毒副反应大，依从性较差，口服药物患者容易接受。我国自主研发的甲磺酸阿帕替尼是一种新型口服靶向药物，其作用机制是特异性结合于血管内皮生长因子受体(VEGFR)-2、抑制磷酸化而阻断下游信号通路的激活〔4〕。2014 年我国批准其应用于既往至少按受过两种系统化疗后进展的晚期胃癌患者。本研究对老年晚期胃癌患者分别给予阿帕替尼或者替吉奥治疗，比较疗效及毒副反应。

1 资料与方法

1.1临床资料 河南省肿瘤医院2014年12月至2018年3月一线治疗失败的老年晚期胃癌患者69例，男36例，女33例。随机分为研究组和对照组。年龄60～82岁，中位年龄为67岁，均经过胃镜的活检诊断或经过手术后的病理组织明确诊断，并且CT或磁共振成像(MRI)上至少有一个可以测量的肿瘤病灶，Karnofsky功能评分(KPS)均>60分，患者或家属签署治疗同意书。两组性别、年龄、病理类型、肿瘤部位、东部肿瘤协作组(ECOG)评分、并发症及手术情况均无统计学差异(P>0.05)，见表1。

1.2治疗方法 研究组35例口服阿帕替尼500 mg，每日1次，餐后半小时服用，连续服用，3 w为1个周期。对照组34例口服替吉奥(患者体表面积<1.25 m2，40 mg/次，2 次/d；体表面积为1.25～1.50 m2，50 mg/次，2次/d；体表面积为>1.50 m2，60 mg/次，2次/d)，分别于饭后半小时口服，连续服14 d，休息7 d，该方案每3 w重复，共治疗4个周期。

表1 两组一般资料〔n(%)〕

1.3治疗疗效和副反应 每个胃癌患者至少进行两个周期的药物治疗，并且每两个周期后评价治疗的疗效，如果疾病进展则患者停用之前的药物治疗。治疗期间监测血象，如果出现骨髓抑制及时给予对症支持治疗，并推迟抗肿瘤治疗。在每个周期之前和之后，记录中性粒细胞绝对计数，白细胞计数，血小板计数，血红蛋白水平，肝肾功能，心电图，并记录无进展生存期(PFS)及生存时间(OS)。

按照实体瘤疗效评价标准(RECIST)疗效评价标准来评价肿瘤治疗的疗效〔5〕。按照治疗的效果可以分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)及进展(PD)。CR+PR 为客观缓解率(RR)，CR+PR+SD 为疾病控制率(DCR)。PFS指从治疗开始直至病情进展或失访的时间，OS指从治疗开始直至死亡或失访时间。治疗后的毒副反应以美国国立癌症研究所通用毒性标准(NCI-CTC)来评价不良反应，分为 0～4级。

1.4统计学分析 随访所有的胃癌患者至2018年10月。失访的患者或者末次随访时存活的患者按照截尾数据来处理。应用SPSS17.0软件进行χ2检验，生存分析用Kaplan-Meier法分析。

2 结 果

2.1疗效 对照RR及DCR均高于研究组，但均无统计学差异(P=0.510、0.233)，见表2。研究组中位PFS为4.2个月，对照组中位PFS为4.6个月，两组差异无统计学意义(P=0.235)。研究组中位OS为8个月；对照组中位OS为7 个月，两组差异同样无统计学意义(P=0.968)，见图1。

表2 两组胃癌患者的客观缓解率〔n(%)〕

图1 两组PFS、OS

2.2毒副反应 研究组1例严重的3级手足综合征，暂停用药并经对症处理后好转，并将阿帕替尼用量调整为250 mg/d，不良反应可耐受。所有的不良反应主要为Ⅰ、Ⅱ度不良反应，Ⅲ～Ⅳ度不良反应发生率较低。对照组不良反应主要有白细胞减少、血小板减少及贫血，且主要为Ⅰ、Ⅱ度的不良反应，Ⅲ及Ⅳ度的不良反应发生率比较低。两组不良反应均可以耐受。研究组高血压、手足综合征的发生率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组毒副反应〔n(%)〕

3 讨 论

晚期胃癌的主要治疗手段是姑息化疗，近年来晚期胃癌的治疗进展非常缓慢，到目前为止尚没有标准的一线治疗方案。晚期胃癌患者进展后通常用的二线化疗药物包括多西他赛、伊立替康或紫杉醇。一线进展后的老年晚期胃癌患者由于营养较差，通常体质也较差，骨髓的储备较低，化疗耐受性较差，而且化疗后较易引起严重的骨髓抑制，为这些患者选择高效、低毒的方案至关重要。

肿瘤的生长和转移依赖于血管的生成，当肿瘤血管体积在2 mm3以上时，肿瘤易发生转移。雷莫芦单抗是抗VEGFR-2的单克隆抗体，已被批准用于进展期胃癌患者二线用药，但在国内并未上市；阿帕替尼是国产的靶向VEGFR-2的抑制剂，并且是中国首个被批准用于胃癌标准化疗方案治疗失败后口服的靶向药物。其主要作用机制是阻断血管内皮生长因子(VEGF)与VEGFR-2结合后的下游信号转导通路，从而抑制肿瘤的血管生长，并且阿帕替尼是口服的制剂，使用上非常方便〔6〕。研究已证实阿帕替尼用于晚期胃癌治疗的安全性和有效性〔7～9〕。替吉奥是由替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾组成的第三代氟尿嘧啶衍生物，其中吉美嘧啶，能有效阻止5-氟尿嘧啶(FU)在体内的分解，延长5-FU的作用时间，奥替拉西钾能降低5-FU的胃肠道毒性，减少药物的不良反应〔10〕。单药替吉奥治疗晚期胃癌患者的近期及远期疗效非常的确切，且不良反应明显少于静脉化疗，患者的生活质量较高〔11,12〕。

本研究结果与相关报道〔13,14〕一致。老年晚期胃癌患者采用甲磺酸阿帕替尼治疗时高血压及手足综合征发生率相对较高，总体不良反应轻微，安全性相对较高，患者的依从性较好。两种方案治疗晚期老年胃癌的近期疗效相仿，毒副反应可以耐受，可用于年老体弱的患者。阿帕替尼及替吉奥方案简单易执行，可以缩短患者的住院时间，提高其生活质量，在实际应用中有一定的优越性。