局部晚期鼻咽癌根治性同步放化疗后卡培他滨节拍式辅助化疗近期疗效及毒副反应评价*

高源， 冯梅，郎锦义

646000四川 泸州，西南医科大学(高源、郎锦义)；610041 成都，四川省肿瘤医院·研究所，四川省癌症防治中心，电子科技大学医学院 放疗科(冯梅、郎锦义)

鼻咽癌是我国南部、东南部常见恶性肿瘤之一[1]。调强放射治疗联合铂类为基础的根治性同步放化疗是局部晚期鼻咽癌的主要治疗手段，但治疗结果不能令人满意，其治疗失败的主要原因是局部复发及远处转移[2-4]。为改善局部晚期鼻咽癌预后，辅助化疗常作为治疗方法之一。目前辅助化疗给药方式是传统的最大耐受剂量疗法，这种化疗方式副反应重，对生存质量影响较大，是导致患者无法耐受、也是辅助化疗受限制的主要原因[2，5-6]。

与最大耐受剂量疗法相比，节拍式化疗(metronomic chemotherapy,MET)作为一种独特的给药方式，即在不延长休息期的情况下，予以低剂量的化疗药物，通过抑制肿瘤新生血管达到抑制肿瘤生长的目的[7-8]。本研究初步评估在我院诊治的局部晚期鼻咽癌在根治性同步放化疗后，应用卡培他滨节拍式化疗的方式进行辅助化疗的近期疗效及毒副反应。

1 资料与方法

1.1 临床资料

入组标准：(1)病理类型为Ⅱ～Ⅲ型(WHO分型：Ⅰ型：角化型鳞癌；Ⅱ型：非角化型鳞癌；Ⅲ型：未分化癌)[9]的行根治性同步放化疗联合卡培他滨节拍式化疗的局部晚期鼻咽癌患者；(2)年龄20～75岁；(3)临床分期为Ⅲ～ⅣA期(AJCC第8版)；(4)无远处转移；(5)卡式评分≥70分，且无严重基础疾病；(6)采用调强放疗技术(intensity-modulated radiation therapy,IMRT)。2014年4月至2016年7月我院收治的符合上述条件的鼻咽癌患者共67例(研究组)，同时配对75例仅行根治性同步放化疗的局部晚期鼻咽癌患者作为对照组。两组患者在性别、病理类型、临床分期等一般临床资料方面差异无统计学意义(P>0.05，表1)。

表1两组患者临床资料

Table 1. Demographic and clinical characteristics of patients with nasopharyngeal carcinoma

Characteris-ticsThe observation group n(%)The controlgroup n(%)χ2PAge (y)51.6±23.349±20.9Sex0.0260.871 Male42(62.7%)48(64%) Female25(37.3%)27(36%)Histology3.3170.069 WHO I00 WHO II14(20.9%)26(34.7%) WHO III53(79.1%)49(65.3%)Clinical stage*0.0760.782 III20(29.9%)24(32%) IV47(70.1%)51(68%)T0.0110.916 T328(41.8%)32(42.7%) T439(58.2%)43(57.3%)N0.3120.577 N1-251(76.1%)54(72%) N316(23.9%)21(28%)

*Clinical stage refers to AJCC staging system (version 8)

1.2 研究方法

所有患者均完成根治性同步放化疗，鼻咽和全颈靶区接受全程IMRT，各计划靶区处方剂量分别为GTV-nx 66～74Gy，GTV-ln 60～70Gy，CTV1 60～66Gy，CTV2 54～60Gy，CTV-ln 50～54Gy，总分割次数为30～35次。并根据RTOG0225要求设定危及器官限制剂量，具体放疗技术及处方剂量参考本中心相关研究[10]。同步化疗采用以铂类为主的方案，完成2～3周期[11]。

研究组在根治性同步放化疗后均予以卡培他滨 750mg/m2bid 口服辅助化疗(排除化疗禁忌)，服用2周，停用1周为1个化疗周期。所有患者给予3个周期化疗，化疗周期内每周复查血常规及血生化，若复查结果提示粒细胞减少征象(白细胞总数<4.0×109/L)则及时给予皮下注射粒细胞集落刺激因子治疗，当血生化提示肝功能异常(ALT、AST>50u/L)时，予以保肝治疗。当患者出现严重的恶心、呕吐、白细胞总数<1.0×109/L等无法耐受的不良反应时停止治疗。

对照组：在根治性同步放化疗后未进行其他任何化疗及靶向药物治疗，定期随访观察。

1.3 近期临床疗效及毒副反应评价

近期局部复发及远处转移结果根据患者随访的相关检查结果明确。总生存率(overall survival,OS)：从研究起点到因任何原因死亡的时间。无局部区域复发生存率(local-regional reccurence-free survival,LRRFS)：从研究起点到出现局部区域复发的生存率。无远处转移生存率(distant metastasis-free survival,DMFS)：从研究起点到出现远处转移的时间。无进展生存(progress-free survival,PFS)：从研究起点开始到肿瘤进展或死亡时间)。次要观察指标为毒副反应。毒副反应评估在治疗期间每周进行1次，治疗结束后每3月进行1次，毒副反应评分采用NCI CTCAE(Common Terminology Criteria for Aderse Events)3.0版评分标准[12]。

1.4 随访

所有患者在治疗结束后进行门修复查随访及电话随访，随访内容：血常规、生化、鼻咽镜、鼻咽及颈部增强MRI、胸部平扫CT及腹部B超。随访时间：治疗结束后1～2年内，每3个月随访一次；第3～5年：每6个月随访一次。

1.5 统计学方法

本研究所获取数据均采用SPSS 24.0处理，计数资料以数(n)与率(%)表示，并通过χ2进行检验，采用Kaplan-Meier法计算生存率，毒副反应采用秩和检验进行检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 生存分析

末次随访时间为2017年10月，最长随访时间31个月，中位随访时间24个月。所有患者均完成根治性同步放化疗，研究组67例患者均完成3周期卡培他滨节拍式化疗，无患者中断治疗。研究组与对照组2年OS分别为96.0%和95.9%，P=0.647；LRRFS分别为98.2%和97.2%，P=0.615；DMFS分别为94.9%和89%，P=0.261；PFS分别为89.5%和85.3%，P=0.269。研究组2年DMFS和PFS较对照组有所改善，但两组比较差异无统计学意义(P>0.05，图1)。

图1局部晚期鼻咽癌患者根治性放化疗与根治性放化疗后联合节拍式辅助化疗的生存比较(A：OS；B：LRRFS；C：DMFS；D：PFS)

Figure 1. Comparison between radical chemoradiotherapy and radical radiotherapy combined with beat adjuvant chemotherapy in survival for locally advanced nasopharyngeal carcinma.(A:OS; B: LRRFS; C: DMFS; D: PFS)

2.2 毒副反应

全程治疗期间研究组与对照组患者发生的Ⅲ级以上急性毒副反应主要为白细胞减少(10.4% vs.8.0%)，血小板减少(6.0% vs.5.3%),恶心呕吐(20.9% vs.17.4%)，口腔黏膜反应(17.9% vs.20.0%)(表2)。常见的慢性毒副反应为口干(59.7% vs. 56.0%)，听力下降(41.8% vs.40.0%)，颈部皮肤纤维化(16.4% vs. 21.3%)(表3)。两组患者常见毒副反应发生率相似，差异无统计学意义(P>0.05)。

卡培他滨常见的药物特异性毒副反应为四肢肢端麻木(32.8%)、皮疹/脱屑(28.3%)、神经性头痛(17.9%)及过敏反应(3.0%)，均为1～2级毒副反应(表4)。

当患者在治疗过程中发生以上不良反应时，均根据患者情况予以药物升血象治疗(白细胞、血小板减少)，止吐及静脉补液(恶心呕吐)，口腔及皮肤护理(口腔黏膜反应、口干、颈部皮肤纤维化、皮疹、脱屑)，药物营养神经(听力下降、肢端麻木、神经性头痛)及抗过敏治疗等对症处理，予以相应治疗后，患者不良反应明显缓解，治疗过程中患者对不良反应的耐受性好，对治疗方式的依从性高。

表2治疗相关常见急性毒副反应

Table 2. The acute toxicities

ToxicitiesThe observation groupThe control groupGrade 0(%)Grade 1～2 (%)Grade 3～4 (%)Grade 0 (%)Grade 1～2(%)Grade 3～4(%)ZPBlood system Neutropenia26(38.9%)34(50.7%)7(10.4%)25(33.4%)44(58.6%)6(8.0%)-0.3940.694 Thrombocytopenia48(71.6%)15(22.4%)4(6.0%)52(69.4%)19(25.3%)4(5.3%)-0.2560.798Non-blood system Vomiting27(40.3%)26(38.8%)14(20.9%)31(41.3%)31(41.3%)13(17.4%)-0.3260.744 Oral mucous reaction11(16.4%)44(65.7%)12(17.9%)14(18.7%)46(61.3%)15(20.0%)-0.0120.990

表3治疗相关常见慢性毒副反应

Table 3. The late toxicities

ToxicitiesThe observation groupThe control group Grade 0(%)Grade 1～2(%)Grade 3～4(%)Grade 0(%)Grade 1～2(%)Grade 3～4(%)ZPXerostomia27(40.3%)38(56.7%)2(3.0%)33 (44.0%)41(54.7%)1(1.3%)-0.5420.588Hearing impairment39 (58.2%)28(41.8%)045 (60.0%)29(38.7%)1(1.3%)-0.1480.882Skin fibrosis56 (83.6%)11(16.4%)059 (78.7%)16(21.3%)0-0.7430.458

表4卡培他滨药物毒副反应

Table 4. The specific toxicity of capecitabine

ToxicitiesThe observation groupGrade 0(%)Grade 1(%)Grade 2(%)Grade 3(%)Grade 4(%)Limb numbness45(67.2%)13(19.4%)9(13.4%)00Rash48(71.7%)14(20.9%)5(7.4%)00Neuropathic headache55(82.1%)8(11.9%)4(6.0%)00Anaphylaxis65(97.0%)2(3.0%)000

3 讨 论

自美国0099试验[5]结果提示局部晚期鼻咽癌同步放化疗联合辅助化疗能够提高患者的生存率后，美国国家癌症协作网将同步放化疗联合辅助化疗作为局部晚期鼻咽癌的标准治疗方式。一直以来该方案在鼻咽癌高发区的应用存在争议，研究表明同步放化疗联合辅助化疗能提高局部晚期鼻咽癌的总生存率、无瘤生存率和无远处转移生存率[13-14]，但急性毒副反应重，患者依从性差，约40%的患者因急性毒副反应无法完成化疗计划[5-6]。也有研究比较局部晚期鼻咽癌同步放化疗后是否进行辅助化疗的临床疗效，发现两组患者的生存率无明显差异[15-17]。

局部晚期鼻咽癌患者辅助化疗一般采用最大耐受剂量的化疗给药方式，常为以铂类为基础的化疗方案，化疗过程中患者副反应重，对生活质量影响较大。黄河澄等[18]采用顺铂+5-氟尿嘧啶方案进行辅助化疗，观察到患者副反应较重，观察组(同步放化疗联合PF方案辅助化疗)与对照组(仅行同步放化疗)的3级急性毒副反应分别为64.3%，33.3%(P<0.001)，其中观察组还出现了4例4级毒性反应，且仅有70%左右的患者完成了3个周期以上的辅助化疗。Jin等[2]的研究结果也显示，应用TPF对比PF方案进行辅助化疗，发生的常见不良反应包括3～4级中性粒细胞减少(63.8% vs.28.3%)、1～2级肝功能异常(50.7% vs.43.5%)，且均有部分患者因不良反应而使治疗进程延迟(33.3% vs.18.1%)。

节拍式化疗通过低剂量、口服给药的方式来减轻毒副反应，提高患者的依从性。Muthusamy等[19]分析了50例采用节拍式化疗的研究，其中乳腺癌15项，结肠癌5例，卵巢癌5例，前列腺癌5例，其他血液、软组织及神经系统肿瘤20例，综合比较显示节拍式化疗具有较高的肿瘤缓解率和生存率(P<0.05)。Kontani等[20]进行的回顾性分析结果也显示，节拍式化疗的不良反应发生率低于常规化疗(3～4级不良反应：19.2% vs.42.2%，P=0.0314；总不良反应：36.5% vs.61.5%，P=0.038)。

在头颈部肿瘤中，Pandey等[21]回顾性分析了局部晚期口腔癌患者进行节拍式辅助化疗的生存情况，与未进行节拍式化疗的患者相比，进行节拍式化疗的患者总生存时间(26个月 vs.14个月,P=0.04)明显延长。节拍式化疗为局部晚期鼻咽癌同步放化疗后辅助化疗提供了一种新型的给药方式。

本研究共纳入了142例局部晚期鼻咽癌患者，评估在完成根治性同步放化疗后，予以卡培他滨节拍式化疗的疗效及毒副反应。结果显示，与对照组相比，研究组的2年OS、LRRFS无明显差异，2年DMFS和PFS有所改善，但两组OS、LRRFS、DMFS、PFS的差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗期间，两组患者常见的Ⅲ级以上常见毒副反应相似，且差异无统计学意义(P>0.05)。口服卡培他滨出现的特异性药物毒副反应则均为2级及以下毒副反应，在治疗过程中，所有患者均可耐受。在Dong等[22]的关于局部晚期鼻咽癌进行同步放化疗与同步放化疗联合辅助化疗疗效对比的研究中，结果显示采用顺铂联合氟尿嘧啶或紫杉醇的辅助化疗组，在辅助化疗期间出现的常见3～4级毒副反应为呕吐(27%)，恶心(43%)，白细胞/中性粒细胞减少(23%)、血小板减少(8.8%)、贫血(6.2%)。本研究与该研究的毒副反应结果相似，无明显特异性，但Ⅲ级以上的毒副反应发生率有所降低。

节拍式化疗作为辅助化疗的给药方式，在鼻咽癌的治疗中仍处于研究探索阶段，没有明确的药物适应指征以及治疗周期。Lee等[23]研究结果认为辅助化疗能明显提高患者的无局部复发率及无远处转移率。而传统鼻咽癌辅助化疗方案常进行1～3个周期，但患者常因无法耐受毒副反应而中断治疗[17-18]。参考传统辅助化疗方案，本研究进行了3个周期的节拍式化疗，2年随访结果显示，患者毒副反应发生率低，患者接受度高。而延长节拍式化疗周期能否进一步降低局部晚期鼻咽癌患者的远处转移率，还需要进一步的研究。

药物选择方面，对局部晚期复发及远处转移的鼻咽癌患者进行环磷酰胺节拍式化疗的研究结果显示，64%的患者发生不良反应，其中有41.1%的患者因出现3级及以上不良反应而在试验过程中减少剂量，有25例患者因无法忍受不良反应而终止治疗[24]。本研究中选择的卡培他滨在晚期乳腺癌及胃癌的维持治疗中有着良好的疗效及较低的毒副反应[25-26]，且本研究结果显示在局部晚期鼻咽癌中应用卡培他滨节拍式化疗有着较低的毒副反应发生率，患者的依从性较好。但其他口服化疗药物能否用于鼻咽癌的节拍式化疗仍有待相关临床试验证实。

本研究首次研究在鼻咽癌中采用节拍式化疗的给药方式进行卡培他滨药物的辅助化疗，结果显示，患者在辅助化疗期间，毒副反应发生率低，发生的药物特异性毒副反应均为1～2级，无患者出现3～4级毒副反应，在随访过程中，患者依从性好，能够坚持完成化疗计划。在近期随访中，结果显示采用卡培他滨节拍式化疗能提高患者近期疗效，其中2年DMFS及PFS有所提高，而OS及LRRFS无明显差异。这可能与全身化疗主要作用于消灭微小病灶有关，且我院既往研究也显示，局部晚期鼻咽癌在进行同步放化疗后的近期OS及DMFS已达到比较满意的疗效[10]。由于本研究的随访时间受限，远期疗效有待进一步研究进行评估。随着对节拍式化疗的逐渐关注，越来越多的研究表明节拍式化疗作为局部晚期鼻咽癌的辅助化疗方案是有效的，而方便快捷的给药方式对于希望改善生活质量的患者来说也是一种全新的选择。

本研究表明，在根治性同步放化疗后采用卡培他滨节拍式辅助化疗的给药方式进行辅助化疗可能提高局部晚期鼻咽癌患者的2年DMFS及PFS，毒副反应发生率低。远期疗效及毒副反应还需扩大样本进行进一步随访分析。药物选择、剂量、用法、持续时间也有待进一步的研究。

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