系统性硬化症相关间质性肺病的诊治现状和进展

陈冰琳 薛美娟 杨骥 李明

复旦大学附属中山医院皮肤科，上海 200032

系统性硬化症（SSc），又称系统性硬皮病，是一种全身小血管病变伴皮肤和内脏器官纤维化的自身免疫性结缔组织疾病。间质性肺病（ILD）是SSc的常见并发症和死亡原因之一。高分辨率计算机断层扫描（HRCT）筛查显示，高达90%的SSc患者伴有肺间质疾病，大约35%的SSc-ILD患者在10年内死亡［1］。SSc相关ILD（SSc-ILD）发病隐匿，不及时有效地治疗可导致不可逆性肺损伤，患者生存质量和生存率明显下降。临床工作中，在尚未表现出呼吸系统症状的SSc患者中早期识别肺间质疾病纤维化倾向，从而早期干预、改善生存质量、提高患者预后是一个重大挑战。我们总结目前SSc-ILD的早期诊断方法和治疗时机，并综述传统的免疫抑制剂和新近出现的靶向药物、造血干细胞移植、肺移植等治疗方法。

一、SSc-ILD早期诊断

SSc-ILD常见的症状有干咳、胸闷气促、劳力性呼吸困难等，体检时可闻及肺底Velcro啰音。然而，在早期患者发病隐匿，通常未表现出呼吸系统症状，如不早期发现和早期干预，可导致不可逆性肺损伤进而影响患者预后。在一项纳入953例弥漫型SSc患者的大样本、前瞻性研究［2］中，长期随访显示，在SSc发病的前4年内，肺纤维化、肺功能衰竭进展迅速，易演变为进展性肺间质疾病。因此，临床医生需要提高警惕，对SSc患者进行早期和积极筛查，早期干预进而防治SSc-ILD的进展和恶化。

1.临床表型：对SSc患者某些皮损与内脏器官损害的相关性研究［3］显示，SSc患者中约34.9%发生指尖溃疡，有指尖溃疡的SSc患者约72.73%发生肺间质纤维化，明显高于无指尖溃疡的SSc患者（约34.15%）。另一项研究［4］提示，ILD也与指尖凹陷相关：88例SSc患者中44例并发ILD，其中20例发生指尖凹陷，24例未发生，预示发生指尖凹陷的患者并发肺间质病变的可能性升高。因此，临床上密切观察有无指尖溃疡、指尖凹陷对预测肺间质病变的发生有重要的提示作用。

2.血清学检查：一般认为抗Scl-70抗体在弥漫型SSc患者中阳性率较高，抗Scl-70抗体阳性预示着SSc并发ILD的风险明显升高。相比之下，抗着丝点抗体更多出现在局限型SSc患者中，预示发生SSc-ILD可能性低，但更易合并肺动脉高压。此外，研究发现，抗Scl-70和抗干燥综合征A抗体双阳性的SSc患者肺间质纤维化发生率明显升高［3］。肺间质纤维化与肺泡上皮细胞损伤及许多免疫细胞（如Th1、Th2、B细胞等）的激活有关。近年许多研究表明，血清中特殊成分如白细胞介素4（IL-4）、IL-6、IL-13、IL-17、IL-22、IL-33、IL-35、干扰素γ、转化生长因子α、CXC趋化因子配体4（CXCL4）、CXCL12、CXCL14、人Ⅱ型肺泡细胞表面抗原、肺表面活性物质蛋白D、单核细胞超化蛋白1、C反应蛋白等［5-6］与SSc-ILD发病及严重程度密切相关。Tiev等［7］通过对832例SSc患者≥4年的随访发现，CC趋化因子配体18升高与SSc-ILD活动程度有关，并可作为准确预测肺功能恶化的早期指标。De Lauretis等［8］证实，IL-6可以作为早期SSc-ILD肺功能下降的独立预测指标。随着个性化医疗时代的到来以及我们对SSc-ILD发病机制的了解，越来越多的SSc-ILD相关生物标志物和肺纤维化风险的遗传标记逐渐被发现，这将促进SSc-ILD靶向药物的发展。

3.肺功能检测：SSc患者肺功能常表现为限制性通气功能障碍，包括用力肺活量和肺总量下降，第1秒用力呼气量/用力肺活量正常或升高，SSc-ILD肺功能特征为一氧化碳弥散量下降。用力肺活量和一氧化碳弥散量被证明是SSc-ILD中最重要和最常用的诊断标志物。为了早期发现SSc-ILD，需要每3～6个月进行一次肺功能检查［9］，尤其在发病的前5年。在连续性肺功能检测中，用力肺活量10%和一氧化碳弥散量15%的变化被认为是显著的，此时临床医生需要警惕肺部病变的快速进展并开始ILD的针对性治疗［10］。值得注意的是，大部分早期SSc患者肺功能检测未见明显异常或只有一氧化碳弥散量轻微下降。2015年，Suliman等［11］报道仅检测用力肺活量诊断ILD的敏感度为38%，当用力肺活量结合一氧化碳弥散量、肺总量检测时，诊断ILD的敏感度为72%，而且多种疾病如肺部血管病变、吸烟相关肺气肿以及肺外（如呼吸肌、胸廓、胸膜、气道等病变）限制性通气功能障碍都能出现类似ILD的检测结果。因此，通过肺功能测定确定早期ILD时需排查相关疾病，谨慎评估其诊断价值。

4.HRCT：HRCT是诊断ILD的最重要手段，可提供最详细的非侵入性肺实质视图，并能协助判断预后，适用于每例怀疑患有ILD的患者。SSc-ILD中最常见的组织病理表现形式是非特异性间质性肺炎，在HRCT上常表现为分布在肺基底部和外周的磨玻璃影、网格影或条索影、实变影、蜂窝影。HRCT的敏感度和特异度高，而且HRCT和肺功能检测联合使用有助于发现SSc患者出现呼吸系统症状和肺功能异常的其他原因［12］，因此是预测SSc-ILD进展和死亡率强有力的工具。

5.肺部超声：目前HRCT虽然作为间质性肺病诊断和分级的金标准，但因辐射等问题，在儿童和孕妇等特殊人群中的使用受到限制。肺实质一直被认为是超声波的“盲区”，因为空气不是传播超声波的有利媒介，但在过去的10年中，在肺部超声图像中观察到一种来源于胸膜线、延伸到屏幕底部而不消退并与呼吸同步移动的线条，被称为B-lines［13］，现认为其是肺间质疾病的超声征象。这可能与液体积聚或胶原组织沉积有关［14］。近10年来，肺部超声作为一种可行的、非侵入性的、无辐射的成像技术出现，在自身免疫性疾病相关的ILD诊断中表现出高度的敏感度和特异度［15］。大多数关于SSc和B-lines的研究均证实，肺部超声可作为SSc-ILD发病早期严重程度分层和随访治疗的可靠检测方法［14］，但目前仍然存在一些挑战和争议。如肺部超声无法准确区分ILD的早期炎症和纤维化，其结果受操作人员的经验限制，以及缺乏统一的评分标准。但不容质疑的是，肺部超声作为一种新近出现的检测方法，表现出巨大的潜能，越来越受到研究人员的关注，但急需制定统一的肺部检查方案以及标准的评分方法。

6.支气管肺泡灌洗：有些学者认为支气管肺泡灌洗对识别早期亚临床SSc具有一定的诊断价值，同时可以辅助排除肺部感染性疾病。Goh等［16］将141例SSc患者支气管肺泡灌洗与肺功能检测、HRCT结果进行统计学分析，认为支气管肺泡灌洗液中的中性粒细胞计数与SSc-ILD早期的死亡率相关，但不能反映长期生存率和肺间质化的进展程度，对疾病的预后判断并无太大帮助。

7.肺活检：大多数SSc-ILD为非特异性间质性肺炎，而肺活检最适合用于辅助排除肺部感染性疾病、肉芽肿性疾病和恶性肿瘤。同时考虑肺活检为创伤性检查，风险大，患者接受程度低，与支气管肺泡灌洗相似，目前一般不常规用于诊断SSc-ILD。

总之，SSc-ILD发生的主要风险因素可大致总结如下［9，17］：男性、年龄较大；弥漫型SSc；指尖溃疡、指尖凹陷；并发胃食管反流；并发肺动脉高压；抗Scl-70抗体阳性；高基线血浆C反应蛋白水平；在ILD的早期阶段用力肺活量下降＞10%或一氧化碳弥散量下降＞15%；HRCT中肺纤维化病变占肺总面积的20%以上。若在临床中发现上述因素，临床医生应警惕SSc患者合并进展性ILD的风险，从而尽早并积极干预以改善患者预后。

二、治疗时机选择

迄今为止，何时开始SSc-ILD的针对性治疗尚缺乏循证医学证据。临床医生并未达成共识，主要根据自身的临床经验、权衡SSc-ILD进展的风险决定是否开展针对性治疗。SSc-ILD治疗的关键是发现并发肺间质纤维化的高风险SSc患者从而早期干预，这主要依赖于皮损临床表型、血清学检查、肺功能检测和HRCT结果。在发病前4年应每3～6个月积极进行肺功能检测、一氧化碳弥散量以及HRCT的定期筛查，以早期发现ILD。Goh等［18］提出一种简单的SSc-ILD分期系统，广泛受累（＞20%HRCT受累）需要免疫抑制治疗，而局限受累（＜20%HRCT受累）则不需要；对于HRCT中纤维化水平不确定的患者，可使用70%用力肺活量阈值来决定是否治疗，如用力肺活量＜70%预测值则进行治疗，否则，不需要治疗。此外，随着相关研究的开展和检测技术的提高，生物标记物和基因检测必定成为未来诊断SSc-ILD的重要方法。

三、治疗方案

传统认为治疗SSc-ILD的首选方案为联用糖皮质激素和免疫抑制剂。有研究表明，接受高剂量糖皮质激素治疗不能延缓疾病的进展，且可能导致发生肾危象和糖皮质激素不良反应的概率升高［19-20］。随着对SSc-ILD发病机制研究的不断深入，相关免疫抑制剂、靶向药物、造血干细胞移植和肺移植在国内外临床试验中表现出优越性。

1.免疫抑制剂：

（1）环磷酰胺（CTX）：欧洲抗风湿病联盟（EULAR）在2016年发布的对2009年SSc治疗建议的更新中，推荐CTX为SSc-ILD的首选药物，特别是SSc伴进展性ILD（推荐等级：A）［21］。由硬皮病肺部研究中心（SLS）开展的一项纳入158例SSc-ILD患者的随机对照试验（RCT）［22］表明，与安慰剂相比，连续1年口服CTX 2 mg·kg-1·d-1可以明显改善用力肺活量，有效延缓肺间质纤维化病程，减轻呼吸困难症状，但值得注意的是，一氧化碳弥散量无明显改善；口服CTX两年时患者肺功能检测和HRCT变化与安慰剂组相比差异并无统计学意义，提示疗效消失。这可能与长期服用CTX引起骨髓抑制、出血性膀胱炎等不良反应有关，故不建议CTX作为长期维持治疗。Hoyles等［23］招募45例SSc-ILD患者，随机分为两组，治疗组隔天口服20 mg泼尼松并静脉滴注CTX（600 mg/m2，最大剂量1 050 mg，每次间隔4周）6次后，改为口服硫唑嘌呤（AZA）2.5 mg·kg-1·d-1，最大剂量200 mg，对照组应用安慰剂治疗，疗程1年，两组治疗前后在肺功能、HRCT、呼吸症状评分上均无统计学差异，但治疗组较对照组用力肺活量更趋向稳定，也没出现明显的CTX毒性作用，证明静脉应用CTX的安全性。将来还需要大样本、多中心的RCT来确定CTX治疗SSc的最适剂量。

（2）AZA：某些小样本病例系列和回顾性研究显示，AZA可作为SSc-ILD的维持性免疫抑制治疗方案。Bérezné等［24］予27例SSc-ILD患者在静脉应用CTX 6个月后口服AZA长达18个月，发现该方案可使肺功能趋于稳定甚至改善，并能够有效减少CTX骨髓抑制、性腺抑制等不良反应。Iudici等［25］也进行了类似试验：45例SSc-ILD患者每周接受500 mg CTX静脉滴注治疗，至10 g累积剂量，随后使用AZA长期维持治疗，结果支持低剂量脉冲CTX作为SSc-ILD的诱导治疗方案，并表明对CTX治疗有效者应给予AZA维持治疗。目前尚缺乏AZA治疗SSc-ILD的RCT，其安全性和有效性尚不确定。

（3）霉酚酸酯：霉酚酸酯可阻断嘌呤的从头合成途径，选择性抑制T、B淋巴细胞，进而抑制体液免疫和细胞免疫反应。近来多篇文献［26-29］报道了霉酚酸酯在治疗SSc-ILD患者中的安全性和有效性。Nihtyanova等［30］回顾性分析109例霉酚酸酯和63例其他免疫抑制剂［AZA、抗胸腺细胞球蛋白、D-青霉胺、静脉滴注/口服CTX、干扰素α或甲氨蝶呤（MTX）］治疗SSc-ILD的疗效差异，结果表明，霉酚酸酯的耐受性更好，治疗效果与其他免疫抑制剂相当。硬皮病肺部Ⅱ期研究组（SLSⅡ）首次开展霉酚酸酯与CTX对照治疗SSc-ILD的RCT［31］，其中142例SSc-ILD患者随机分为两组，其中治疗组口服霉酚酸酯（目标剂量1 500 mg/d）24个月，对照组口服CTX（目标剂量2.0 mg·kg-1·d-1）12个月，随后给予安慰剂12个月，结果表明，霉酚酸酯和CTX均能改善肺功能和呼吸系统症状，无明显差异，但霉酚酸酯的优势在于毒性作用小，安全性和耐受性更高。目前针对霉酚酸酯治疗SSc-ILD的研究样本量过少，仍需要大样本RCT来证明霉酚酸酯的疗效。

（4）MTX：能在一定程度上改善SSc患者的皮肤硬化程度，但对SSc-ILD无效。

2.抗纤维化药物：传统的抗纤维化药物青霉胺、秋水仙碱因缺乏循证医学证据而不再推荐使用，关于新型抗纤维化药物如吡非尼酮的临床试验正在开展中。吡非尼酮通过调节肺组织干扰素α、转化生长因子β（TGF-β）、血小板源性生长因子（PDGF）等细胞因子水平，减少细胞外基质沉积和阻止成纤维细胞增殖，发挥抗纤维化、抗炎作用［32］。最近吡非尼酮已正式被美国食品药品监督管理局批准用于ILD治疗。近来发表的大型多中心RCT研究［33-34］证实，口服吡非尼酮（2 403 mg/d）较安慰剂能够在ILD患者中延缓肺纤维化进展，改善生存质量和生存率。

3.靶向治疗：在肺纤维化过程中，TGF-β1、PDGF及内皮素1等发挥关键作用。一些新型的生物制剂和小分子激酶抑制剂由于针对上述靶点作用明确，与SSc的关联性强，不良反应小，临床应用前景较大。

（1）伊马替尼（PDGF受体拮抗剂）：研究表明，在纤维化肺组织中，PDGF含量明显增加。而伊马替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂、PDGF受体拮抗剂，能有效阻断肺纤维化进程。Khanna等［35］利用这一机制进行一项开放性非对照研究：20例SSc-ILD患者口服伊马替尼600 mg/d，疗程1年，结果显示，用力肺活量可维持在稳定水平，一氧化碳弥散量及皮肤硬度评分明显改善，但存在剂量相关的不良反应如水肿、蛋白尿等。仍需要进一步开展研究以明确最合适的伊马替尼剂量。

（2）利妥昔单抗（抗CD-20抗体）：利妥昔单抗为人鼠嵌合性单克隆抗体，能选择性与B细胞表面的跨膜抗原CD20结合，启动涉及B细胞溶解的免疫反应，清除体内异常增生的B淋巴细胞。欧洲硬皮病试验研究中心的一项针对63例SSc患者的RCT研究［36］表明，利妥昔单抗与安慰剂相比能减轻皮肤硬度评分和改善用力肺活量。

（3）尼达尼布（nintedanib，酪氨酸激酶抑制剂）：尼达尼布为吲哚酮来源的小分子酪氨酸激酶抑制剂，可靶向作用于多种酪氨酸激酶，抑制成纤维细胞向肌成纤维细胞分化以及皮肤成纤维细胞分泌胶原。尼达尼布于2014年10月被美国食品和药品监督管理局批准用于ILD的治疗［37］。现已证实特发性肺纤维化与SSc-ILD在发病机制上存在许多共同点，均涉及成纤维细胞激活、肌成纤维细胞和细胞外基质的累积。目前关于尼达尼布治疗SSc-ILD的大型Ⅲ期RCT正在进行中［38］。

（4）波生坦（内皮素1受体拮抗剂）：内皮素1主要由肺泡上皮细胞产生，参与肺成纤维细胞增生和相关蛋白合成过程。波生坦在SSc相关肺动脉高压中疗效明确，其对SSc-ILD的疗效也在研究中。Seibold等［39］纳入163例SSc患者进行波生坦与安慰剂对照的RCT，治疗12个月时两组间6 min步行实验行走的距离和肺功能无明显差别。随后，King等［40］想要证明波生坦能够延迟ILD恶化或死亡，但发现SSc-ILD患者在服用波生坦1年后呼吸困难无明显改善，治疗组和安慰剂组之间用力肺活量和一氧化碳弥散量差异无统计学意义。

（5）其他靶向药物：托珠单抗（IL-6受体拮抗剂）、英夫利昔单抗（抗TNF-α抗体）、阿巴西普（选择性T细胞共刺激调节剂）、夫苏木单抗（抗TGF-β 抗体）［41］等作为新出现的治疗方法，其有效性及安全性正在接受临床试验验证。靶向药物在SSc临床上的应用较少，其确切疗效和长期使用的不良反应需要大样本、多中心临床研究和长期随访证实。SSc-ILD发病机制中涉及的已知相关靶点及靶向药物见表 1［42-44］。

4.造血干细胞移植（HSCT）：伴有器官衰竭风险的快速进展性SSc患者在传统药物治疗无效的情况下，可以选择HSCT治疗，能一定程度上减轻皮肤硬度评分和改善肺功能。一篇纳入39个临床试验（总计344例SSc患者）的系统综述［45］显示，HSCT能明显改善皮肤硬度并轻微改善用力肺活量（＜10%）。2018年Sullivan等［46］在《新英格兰医学杂志》上发表的一项RCT研究中，75例严重SSc患者被随机分为HSCT组（36例，其中33例接受移植）和CTX组（39例，剂量500 mg/m2，其中34例接受至少9次治疗），在治疗54个月时观察肺活量、Rodnan皮肤硬度评分等，结果显示，HSCT治疗严重硬皮病具有更好的长期疗效，可改善总体存活率，代价是预期毒性增加。目前国内HSCT操作难度大，移植后死亡风险高，选择合适病例和移植时机是移植成功的关键。HSCT的治疗效果及安全性还需要更多的临床研究加以证明。

5.肺移植：药物治疗无效的难治性晚期和终末期肺部疾病可以考虑该项治疗。Bernstein等［47］比较美国229例SSc、201例肺动脉高压以及3 333例ILD患者在接受肺移植后1年内的死亡率，发现SSc-ILD较非SSc相关ILD患者1年内的死亡率高48%，提示对SSc患者施行肺移植手术风险更高。目前有关肺移植的研究大多为小样本、单中心，需要开展大样本、多中心的RCT以证明其疗效。

四、小结

虽然在SSc-ILD关键发病机制和靶向药物上取得一定的突破和进展，但其早期诊断和治疗仍是一大棘手问题。诊断上，皮肤表型、自身抗体筛查、肺功能检测和HRCT在SSc-ILD的筛查和定期随访中发挥重要作用。治疗上，SSc-ILD首选糖皮质激素联合CTX治疗，吡非尼酮等新型抗纤维化药物、靶向药物以及HSCT等有效性仍需要更多大样本的临床试验加以验证。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

表1 系统性硬化症相关间质性肺病相关的靶向药物及对应靶点