182例天疱疮患者合并感染状况的回顾分析

张晓 朱冠男 张少龙 王刚

第四军医大学西京皮肤医院，西安 710032

天疱疮是一种累及皮肤及黏膜的自身免疫性大疱病，根据临床特点可分为寻常型、增殖型、落叶型、红斑型。天疱疮患者的皮肤屏障被破坏，容易继发各种感染，此外，系统应用糖皮质激素及免疫抑制剂治疗也显著增加了各系统感染及死亡风险［1-2］。我们分析2011年5月至2017年5月在第四军医大学西京皮肤医院住院的天疱疮患者合并感染的危险因素及耐药性，为天疱疮的综合治疗提供依据。

对象与方法

一、对象

收集第四军医大学西京皮肤医院2011年5月至2017年5月住院的182例天疱疮患者。纳入标准［3］：①患者经临床、病理、直接（及间接）免疫荧光和抗桥粒芯糖蛋白1、3抗体检测确诊；②临床病历资料完整。排除标准：①恶性肿瘤；②肝肾等脏器功能不全；③放弃治疗或不配合治疗。182例中女95例，男87例，发病年龄19～80岁（中位年龄49岁）。其中寻常型144例，落叶型9例，增殖型4例，红斑型25例。根据日本学者提出的天疱疮病情严重程度评分标准（JPDSS）［4］和入院时病情严重程度评分，将182例患者分为轻度组（27例）、中度组（90例）和重度组（65例）。所有患者的基线治疗均为系统使用甲泼尼龙联合局部应用糖皮质激素。参照文献［5］，结合临床、病原学及影像学等辅助检查结果将患者分为感染组和无感染组。

二、病原菌及其耐药性检测

通过无菌操作采集皮损、中段尿液或痰液标本接种于血平板，置于35℃恒温箱中培养24～48 h，取单克隆菌落用VITEK MS质谱仪（法国生物梅里埃公司）鉴定到种，使用VITEK Compact 2（法国生物梅里埃公司）和K-B纸片扩散法进行药物敏感性（简称药敏）试验，操作参考文献［6］。采用WHONET 5.6软件统计耐药率。

三、天疱疮并发感染的影响因素分析

收集患者年龄、性别、原发病病情严重程度以及伴低蛋白血症、高血压病、糖尿病与天疱疮并发感染情况做相关分析。同时分析住院期间糖皮质激素最大用量、住院天数及住院费用与天疱疮并发感染的关系。

四、疗效判断标准

完全治愈：停用系统治疗≥2个月，无新发皮疹，原有皮疹完全消退；临床治愈：使用最小的治疗量［甲泼尼龙剂量≤8 mg/d联合或不联合其他最小量的辅助药物］维持治疗≥2个月，无新发皮损且原有皮疹完全消退；好转：2周内无新发皮损，同时80%的原有皮损已愈合，甲泼尼龙剂量＞8 mg/d；复发/加重：在疾病控制期，每月新发≥3个皮损，且1周内新发皮损不能愈合或原有皮损进一步扩大，复治患者糖皮质激素增加到维持量的2倍仍不能控制病情［7-8］。

五、统计学方法

结 果

一、天疱疮患者首次住院时感染情况

1.并发感染及治疗情况：182例患者首次住院时，82例（45.05%）出现感染，包括单系统感染76例和多系统感染6例。单系统感染中皮肤感染72例（其中细菌感染68例，细菌+单纯疱疹病毒感染3例，单纯疱疹病毒感染1例），泌尿系统感染3例，口腔黏膜感染1例。多系统感染中皮肤感染合并肺部感染2例，皮肤感染合并口腔黏膜念珠菌感染2例，皮肤感染合并肺部感染、泌尿系统感染1例，皮肤感染合并肺部感染、败血症1例。82例中，72例为入院24 h内出现感染症状并得到诊断，10例（5例皮肤感染、2例肺部感染、1例败血症、1例泌尿系统感染、1例口腔黏膜感染）为24 h后出现感染症状并得到诊断。感染的治疗情况见表1。

2.细菌感染的病原菌及耐药性分析：182例患者中，97例行皮肤分泌物培养，其中23例皮损处细菌培养为阴性，77例皮损分泌物培养出细菌，共培养出107株病原菌，其中革兰阳性菌78株，包括金黄色葡萄球菌60株（56.07%），表皮葡萄球菌9株（8.41%），化脓性链球菌6株（5.61%），粪肠球菌2株（1.87%），棒状杆菌1株（0.93%）；革兰阴性菌29株，包括铜绿假单胞菌6株（5.61%），大肠埃希菌5株（4.67%），肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌各4株（3.74%），嗜麦芽窄食单胞菌、产酸克雷伯菌各3株（2.80%），阴沟肠杆菌2株（1.87%），柠檬酸杆菌、鲍曼不动杆菌各1株（0.93%）。4例患者泌尿系统感染细菌培养显示，2例为大肠埃希菌，1例为奇异变形杆菌，1例为柠檬酸杆菌。4例患者肺部感染，1例培养示黏质沙雷菌感染，其余3例患者根据咳嗽、咳痰、发热等临床表现和胸部CT、降钙素原、白细胞介素6、红细胞沉降率及超敏C反应蛋白检测结果诊断肺部感染。

金黄色葡萄球菌对青霉素耐药率最高，为96.67%（58/60），其次为红霉素83.33%（50/60），对左氧氟沙星、头孢唑琳、米诺环素的耐药率分别为16.67%（10/60）、6.90%（4/58）、3.03%（1/33），未检测到万古霉素、利奈唑胺耐药株。

3.天疱疮并发感染的影响因素分析：Logistic回归分析示，低蛋白血症患者感染发生率（12/14）高于无低蛋白血症者（70/168，41.67%），差异有统计学意义（P=0.043）。与轻度组天疱疮患者感染发生率（14.81%）相比，中度组（37.78%）和重度组的发生率（67.69%）均明显升高（P＜0.05）。82例合并感染的天疱疮患者中寻常型63例，增殖型1例，落叶型7例，红斑型11例，不同类型天疱疮之间感染的并发率差异无统计学意义（P＞0.05）。性别以及是否合并高血压病、糖尿病对天疱疮患者感染发生率的影响差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

182例初次住院患者中，感染组和非感染组年龄差异无统计学意义（P=0.826），但感染组糖皮质激素最大控制剂量、住院费用、住院天数显著多于无感染组（均P＜0.001）。见表3。

二、感染情况对患者治疗情况及预后的影响

出院后随访至2018年12月，随访时间1年6个月至7年6个月，失访37例，完成随访145例。完成随访的患者中，完全治愈33例，临床治愈67例，好转23例，复发或加重10例，死亡12例，其中63例首次住院期间曾合并感染。完全治愈患者中住院期间合并感染15例（45.5%），临床治愈患者中24例（35.8%）、好转患者中11例（47.8%）、复发患者中5例（50.0%）、死亡患者中8例（66.7%）合并感染。采用单向有序的列联表分析显示，初次住院期间合并感染患者与不合并感染患者之间完全治愈、临床治愈、好转、复发或死亡者比例差异无统计学意义（H=2.200，P=0.532）。

12例死亡患者中3例在确诊天疱疮后分别于第4、7、8个月时因肺炎死亡，2例因天疱疮加重伴皮肤感染分别于确诊天疱疮后4个月、1年死亡，1例因败血症在确诊天疱疮后2个月死亡，2例因恶性肿瘤（肺癌、肝癌各1例）分别于确诊天疱疮后1个月、6年死亡，其余4例分别因摔伤、急性肾炎、晨起时无明显诱因及心血管疾病在确诊天疱疮后4个月、1年、2年和5年死亡。

表1 天疱疮患者感染的构成及治疗

三、多次住院患者感染分析

182例患者中，28例因病情复发多次住院，其中住院2次24例，3次2例，5次2例，每次住院均感染为9例，多次住院均无感染6例，7例为病情复发再次入院时合并感染。在第2至5次入院时合并感染患者中，5例出现严重的多系统感染，分别为肺结核+肺部金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌+皮肤金黄色葡萄球菌感染，泌尿系统大肠埃希菌+皮肤金黄色葡萄球菌+单纯疱疹病毒感染，金黄色葡萄球菌引起的败血症+肺部鲍曼不动杆菌感染+泌尿系统大肠埃希菌+皮肤鲍曼不动杆菌、金黄色葡萄球菌感染，肺部铜绿假单胞菌+皮肤化脓性链球菌+腋窝白念珠菌+单纯疱疹病毒感染，肺部鲍曼不动杆菌、洛菲不动杆菌+皮肤铜绿假单胞菌感染。

表2 182例天疱疮患者感染与相关因素的Logistic回归分析

讨 论

天疱疮与感染的关系复杂，皮损易破溃形成糜烂，皮肤屏障易被破坏，同时长期系统服用糖皮质激素、免疫抑制剂等使患者免疫力降低，也导致患者容易合并感染［9-10］。既往研究显示［11］，多次住院的天疱疮患者感染发生率较单次住院患者感染率明显增高。本研究中多次住院的天疱疮患者感染发生率也高于首次住院患者，与既往文献报道一致。本研究中皮肤细菌感染的患者最常见，以金黄色葡萄球菌感染占比最高，对青霉素的耐药率高达96.67%，明显高于国外报道的耐药率（60%）［11］。国内亦有研究者［12］报道，12例天疱疮患者中分离出的金黄色葡萄球菌全部对青霉素耐药。提示从国内天疱疮患者中分离的金黄色葡萄球菌对青霉素耐药率极高，因此在患者的药敏试验结果回报之前，不推荐青霉素作为首选系统用药。本研究药敏试验结果显示，金黄色葡萄球菌对万古霉素、利奈唑胺、替考拉宁均敏感，对米诺环素、头孢唑琳等耐药率低，因此，在没有得到分泌物培养和药敏试验结果之前，需要系统服用抗生素时，可给予耐药率低的抗生素，避免抗生素滥用导致耐药。

本研究中，与无感染组相比，感染组天疱疮患者住院费用多，住院时间长，糖皮质激素最大控制剂量高。疾病的严重程度、低蛋白血症是发生感染的危险因素，但本研究显示，住院期间的感染与原发病是否完全治愈、临床治愈、好转、复发或死亡之间无统计学相关性，但随访的12例死亡患者中，8例住院时出现感染，其中6例患者死于感染，提示感染是导致天疱疮患者死亡的原因之一，与Kridin等［1］的报道一致。1例死亡患者第2次入院时有咳嗽、咳痰，完善痰抗酸染色、培养等诊断为肺结核合并肺部金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌感染及皮肤金黄色葡萄球菌感染，提示对于长期服用糖皮质激素的患者，不应忽视结核病的可能性。

表3 天疱疮患者感染与年龄、糖皮质激素最大控制剂量、住院费用及住院天数的相关性（±s）

表3 天疱疮患者感染与年龄、糖皮质激素最大控制剂量、住院费用及住院天数的相关性（±s）

组别感染组无感染组U值P值例数82 100年龄（岁）49.88±13.67 49.39±13.61 4 177.50 0.826激素最大控制剂量（mg）102.18±71.06 72.19±39.41 5 366.00＜0.001住院费用（万元）1.30±1.07 0.61±0.49 6 664.00＜0.001住院时间（d）16.33±9.22 9.91±4.77 6 125.50＜0.001

天疱疮治疗的主要目的是促使皮损和黏膜尽快愈合，防止新出水疱及糜烂面，减少长期服用糖皮质激素及免疫抑制剂治疗的不良反应，提高患者的生活质量［8］。本研究中，因病情反复多次住院的天疱疮患者感染发生率明显升高，因此减少疾病复发是解决感染问题的主要办法之一。在治疗过程中应加强对患者及家属的健康教育，嘱规律减药，长期随访，提高预防感染等不良反应的意识。

综上，重症感染是导致天疱疮患者死亡的原因之一。病情重、低蛋白血症、住院期间糖皮质激素最大控制剂量高是发生感染的危险因素。虽然首次住院期间的感染与天疱疮患者预后（治愈或复发、死亡等）之间无显著相关性，但随访的12例死亡患者中5例与感染相关，因此在天疱疮治疗过程中应高度警惕感染的发生。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突