他克莫司治疗白癜风一年的临床疗效观察

徐永平 胡文婷 许爱娥浙江省义乌市皮肤病医院皮肤科 3000；安徽医科大学附属杭州市第三人民医院皮肤科 30009

白癜风是一种常见的色素脱失性疾病，有多种治疗方法，但多有各种局限性［1-2］。国内外均有研究肯定了外用他克莫司治疗白癜风的有效性与安全性［3-4］，但目前尚无关于长期用药、起效时间、复色情况的大样本报道。我们观察156例外用他克莫司软膏治疗6个月的白癜风患者，记录复色情况及评价最佳疗效时间，疗程完成后继续随访显效患者，评价他克莫司软膏长期治疗白癜风的疗效和转归情况。

对象与方法

一、对象

2016年1月至2018年2月，在义乌市皮肤病医院及杭州市第三人民医院皮肤科白癜风门诊首诊并持续随访的白癜风患者。根据白癜风诊疗共识和病期评估及干预标准［5-6］，纳入应用他克莫司软膏治疗、用药时间超过6个月的患者。随访中收集患者的皮损特征、治疗过程、疗效评价等信息。排除标准：治疗前3个月内接受过口服中药、系统或局部应用糖皮质激素、光疗或其他治疗的患者；治疗期间因皮损快速进展，系统应用糖皮质激素的患者；有光敏感、放疗、免疫抑制剂治疗、皮肤肿瘤等的患者及妊娠、哺乳期妇女。本研究经安徽医科大学伦理委员会批准（20140060）。所有受试者（或监护人）均签署知情同意书。

二、治疗方法

成人外用0.1%他克莫司软膏，儿童外用0.03%他克莫司软膏，每日2次，涂于白斑部位治疗6个月。治疗6个月后，采用随机数字法将皮损色素面积恢复＞50%的白癜风患者分为常规治疗组（偶数）、间隔治疗组（奇数）继续治疗6个月，常规治疗组每日2次外用，间隔治疗组每3日外用1次。

三、观察指标及疗效判断

治疗前及治疗后1～6个月，每月随访1次，记录起效时间、皮损改善情况，判定疗效。起效时间：肉眼观察到复色，或皮肤镜下观察到肉眼不可见的2个以上的毛囊口周围有色素点沉着或相互融合的色素斑即为起效，记录起效时间。皮损改善情况：记录患者的白癜风面积及严重程度评分（vitiligo area severity index，VASI）［7］，VASI评分改善率=（治疗前评分-治疗后评分）/治疗前评分×100%。疗效判定：参考白癜风疗效判定标准［8］，按皮损色素恢复百分比分5级：0级为无效，无色素再生或范围扩大；1级为好转，色素恢复1%～25%；2级为有效，色素恢复26%～50%；3级，色素恢复51% ～75%；4级，色素恢复76% ～100%；3、4级为显效，总显效率=（3级例数+4级例数）/总例数 ×100%。

四、统计学方法

结 果

一、一般资料

纳入白癜风患者156例，男70例，女86例；年龄＞18岁114例，12～18岁26例，＜12岁16例。病程10 d至22年。非节段型125例，节段型31例。87例皮损面积≤1%体表面积，69例＞1%，皮损面积分布范围（0.1%～10%）。患者皮肤分型为Ⅲ、Ⅳ型（Fitzpatrick皮肤分型）。皮损仅位于头部26例、躯干71例、四肢21例，多部位累及38例。

二、VISA评分及改善率变化

治疗前、治疗1～6个月的VASI值分别为2（0.6，5）、2（2，5）、1.6（0.575，4.5）、1.2（0.5，4.0）、0.4（1.15，3.5）、0.75（0.3，2.575）、0.6（0.2，2.2）。经开平方根法对数据进行正态变换，Mauchly球性检验方法检验该组资料的协方差矩阵满足H型条件，采取随机区组设计的方差分析显示，不同治疗时间点的VASI值差异有统计学意义（F=6.14，P ＜0.05），VASI值总体呈下降趋势（图1）。治疗1～6个月时的VASI改善率呈上升趋势，随治疗时间延长，改善率上升（r=0.65，P＜0.05）。见图2。

三、疗效评估

开始起效时间为（2.2±0.6）个月，经过6个月的治疗，13例疗效达到1级，45例2级，61例3级，37例4级，显效98例（62.8%），显效时间（5.2±0.6）个月。治疗效果见图3。不同面积、病期的患者疗效差异无统计学意义（P＞0.05），非节段型的显效率高于节段型（P＜0.05）。见表1。

图1 156例白癜风患者采用他克莫司治疗6个月白癜风面积及严重程度评分（VASI）呈下降趋势

图2 156例白癜风患者采用他克莫司治疗6个月白癜风面积及严重程度评分（VASI）改善率呈上升趋势

四、显效患者继续用药情况

98例显效患者继续治疗6个月，常规用药组24例患者中断治疗，其中13例（34.2%）皮疹复发改用其他治疗，11例失访；间隔治疗组28例患者中断治疗，其中19例（47.5%）皮疹复发，9例失访，两组复发率差异无统计学意义（χ2=1.422，P=0.233）。46例最终完成随访，男22例，女24例，常规用药组患者25例，间隔治疗组21例。治疗12个月后，常规用药组和间隔治疗组的VASI改善率分别为73.3%±18.2%、72.0%±16.2%，两组患者VASI改善率变化差异无统计学意义（t=0.424，P＞0.05）。各时间点2组改善率基本一致（图4）。

五、不良反应监测

图3 他克莫司软膏治疗白癜风患者6个月皮损痊愈

表1 白癜风患者显效率与临床相关因素

图4 46例显效患者继续治疗7～12个月白癜风面积及严重程度评分（VASI）改善率变化趋势 两组各时间点改善率差异无统计学意义

2例患者用药1个月后出现皮损局部可耐受的瘙痒，未停止治疗。其他患者在治疗期间未观察到异常。

讨 论

他克莫司可特异性抑制钙调磷酸酶活性，阻断T细胞活化和细胞因子的产生［9］，其治疗白癜风的疗效肯定，是中国、日本等国家白癜风诊疗指南推荐的治疗方案之一［5，10］。一般研究多观察患者治疗3～6个月的治疗效果，我们观察156例患者6个月的疗效，发现外用他克莫司软膏治疗白癜风疗效肯定，使用6个月显效率达62.8%，与国内研究基本一致［11-12］。本研究观察到，他克莫司软膏治疗白癜风平均在2～3个月开始起效，第6个月时的平均VASI改善率为60.9%，62.8%的患者显效，显效患者的平均显效时间为5.2个月。因此，我们认为应用他克莫司软膏治疗6个月，大部分患者可获得较好疗效。

本研究对98例显效患者进行了6个月的后续观察，总复发率为32.7%（32/98），常规治疗和间隔治疗组的复发率无明显差异，提示部分患者仅用他克莫司乳膏治疗有效，但单一方法治疗对长期稳定白癜风皮疹作用有限，提示可考虑联合治疗。46例完成随访的患者中，长期治疗皮损仍有改善，与前6个月相比，皮损改善缓慢，提示皮损进一步好转至完全复色可能需要更长时间的临床治疗。对比常规治疗与间隔治疗患者的VASI改善率发现，2组间VASI改善率差异无统计学意义，提示经治疗显效的患者改用每3天1次的间隔用药方法也能保持皮损稳定，有助于患者节省用药花费。

外用他克莫司最常见的不良反应是皮肤局部反应包括毛囊炎、红肿和瘙痒。本研究中，2例患者在用药1个月后出现皮损局部可耐受的瘙痒，未停止治疗。其他患者在治疗期间未观察到异常。

白癜风的临床治疗多为联合治疗，随访中发现，采用单一外用药物进行长时间的临床观察相对困难。本研究对白癜风患者进行了最长为1年的外用他克莫司临床观察，前6个月他克莫司治疗白癜风疗效显著，使用约2月时起效，6个月时可达到较好的皮损复色效果，非节段型疗效好于节段型。长期外用他克莫司的患者，常规用药和间隔用药的患者均可维持较好疗效，两种疗法的复发人数、复色程度无明显差异。外用他克莫司治疗白癜风有效且安全的确切疗程有待进一步研究。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突