非瓣膜性心房颤动应用新型口服抗凝药依从性分析

高贝贝，李承宗，李菲，韦慧，陈文苏，徐长江，张超群，王志荣

心房颤动（房颤）是我国目前最常见的有临床意义的心律失常。2004年，周自强等进行中国房颤现状的流行病学研究显示我国房颤的患病率达0.77%[1]。预计至2050年，我国将拥有近900万的房颤患者[2]。左房血栓脱落导致的栓塞是房颤最重要的危害，研究显示，非瓣膜病房颤患者罹患脑卒中的风险约是非房颤患者的5倍[3]， 死亡率增加1倍[4]。抗凝治疗可显著降低房颤患者脑卒中的风险，是目前房颤治疗的基石。华法林是目前最常用的抗凝药物，2013年中国心房颤动注册研究[5]显示我国非瓣膜性房颤患者的华法林服用率在30.3%。同华法林相比，以直接凝血酶抑制剂达比加群酯和抗凝血因子X沙班类药物为代表的新型口服抗凝药（New oral anticoagulants，NOACs）具有固定剂量给药、不需进行监测、受食物药物等因素影响小、颅内出血风险低等优点，目前应用逐渐广泛，相关指南推荐对非瓣膜病房颤抗凝治疗优选新型口服抗凝药，但目前未见关于我国新型口服抗凝药应用依从性的大样本研究报道。我们随访观察了2018年全年在我院心内科住院并接受抗凝药物治疗的非瓣膜病患者，观察其应用新型口服抗凝药物的依从性情况及其影响因素。

1 资料与方法

1.1 研究对象与分组连续入选2018年1月1日～2018年12月31日于徐州医科大学附属医院心内科住院并行保守抗凝治疗的非瓣膜性房颤患者272例。其中男性153例，女性119例，年龄39～91（69.19±10.54）岁。瓣膜病房颤定义为中重度二尖瓣狭窄和接受人工瓣膜置换术房颤患者[6]。纳入标准：至少提供1张明确诊断房颤的心电图；有规范完整的临床资料，如房颤病史、用药记录等；住院期间采用抗凝治疗并完成院外随访调查。同时满足以上3项。排除标准：临床资料不完整，缺失房颤心电图；非瓣膜性房颤；合并甲亢；随访过程中出现死亡及失访情况。根据患者住院期间选用抗凝药种类分为两组：华法林组96例；NOACs组176例。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法华法林组患者均口服华法林进行抗凝，华法林剂量依据国际标准化比值（INR）进行调整，维持INR 2～3；NOACs组患者可选用达比加群酯或者利伐沙班进行抗凝，其中达比加群酯36例（110 mg，2/d）；利伐沙班140例（15/20 mg，1/d）。

1.2.2 随访情况2019年3月对所有采用抗凝策略的非手术房颤患者进行电话随访，了解患者对房颤疾病的认识及治疗认知情况、抗凝用药持续时间及停用抗凝药原因并做详细记录。患者若在随访期间更换原抗凝药物，即被认为停用原抗凝药。

1.2.3 出血情况随访期间主要关注的不良事件为出血事件。出血事件根据出血程度分为轻度出血（鼻衄、皮肤小瘀斑、轻微外伤后出血）、中度出血（肉眼血尿、 自发大片瘀斑、 无血流动力学障碍而需要输血治疗）和严重出血（指具有生命危险的出血， 包括关键部位出血， 如颅内出血和腹膜后出血， 及导致血流动力学不稳定的出血）。应用HAS-BLED评分系统进行出血风险评估，HAS-BLED评分≥3分者系高出血风险者。患者因发生出血事件或因出血风险高听从临床医师建议而停用抗凝药的均被认为是出血因素导致停药。

1.3 统计学方法所有数据均采用SPSS 22.0统计学软件分析。计量资料采用均数±标准差（±s）表示；若样本正态分布或近似正态分布，采用独立样本t检验；不符合正态分布或近似正态分布则采用秩和检验。计数资料采用例数（构成比）表示，组间比较采用χ2检验。应用Kaplan-Meier法绘制累积抗凝率曲线，COX回归法分析停用抗凝药的影响因素。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 房颤患者基本资料及流行病学特征入选房颤患者一般情况、合并疾病、治疗情况、房颤认知情况如表1所示。房颤患者以老年人为主，两组患者年龄具有显著差异（P＜0.001）。两组患者均为男性患者居多，性别分布、合并疾病、心功能分级以及CHA2DS2-VASc评分均无显著差异。NOACs组首次给药率显著低于华法林组，但停药率显著高于华法林组。

表1 华法林组和NOACs组患者的特征

2.2 两组患者院外抗凝依从性随访情况平均随访（8.80±3.51）月，两组患者院外抗凝累积情况如图1。抗凝累积率随着抗凝用药时间延长而降低，两组抗凝依从性情况具有显著差异（P＜0.001）。华法林组及NOACs组分别有76.04%，63.07%的患者抗凝时间＞3月；54.17%，23.86%患者抗凝时间＞6月；35.42%，10.80%患者抗凝时间＞9月；14.58%，2.84%患者抗凝时间＞12月。

图1 抗凝用药时间-抗凝累积率

2.3 停药原因调查两组患者院外停用抗凝药原因之间具有显著差异，如表2所示，新型口服抗凝药停药率高于华法林组（57.39%vs. 22.92%，P＜0.001）。两组停药原因结果示在经济因素、购买因素、缺乏认识方面无显著差异；出血因素方面两组具有显著差异。华法林组患者主要因为出血因素及缺乏疾病认识停药；NOACs组患者最主要因缺乏疾病认识停药，因此对房颤疾病本身及其危害缺乏认识是两组患者停药的共同主要原因。

表2 停用抗凝药原因调查表

2.4 停药影响因素分析将年龄、性别、治疗认知、经济因素、购买因素、出血因素、缺乏认识、抗血小板用药史、卒中病史、CHA2DS2-VASc评分、HAS-BLED评分等因素作为协变量，对所有患者进行COX回归分析。结果显示：治疗认知、经济因素、购买因素、出血因素、对房颤缺乏认识均对房颤患者停药具有显著影响（P＜0.05）（表3）；仅对NOACs组患者进行COX回归分析显示：经济因素（P＜0.001）、购买因素（P=0.001）、出血因素（P＜0.001）、对房颤缺乏认识（P＜0.001）仍是独立影响因素（表4）。

表3 272例患者停用抗凝药的影响因素的COX回归分析

表4 NOACs组患者停用抗凝药的影响因素的COX回归分析

3 讨论

本研究发现虽然目前房颤患者人口众多，但采取合理有效抗凝治疗的患者少之又少。房颤抗凝率低，多种因素影响房颤患者坚持抗凝，尤其是新型口服抗凝药依从性差，抗凝现状不容乐观。

众所周知，房颤是目前临床上最常见的有意义的心律失常，约占心律失常住院患者的1/3。年龄是房颤发生的独立危险因素，随着年龄的增加，房颤的发生率随之升高。Framingham研究认为，40岁以上人群终生罹患房颤的风险高达25%[7]。随着我国人口老龄化加剧、慢性疾病的医疗保健水平的提高，冠心病、高血压、心衰、糖尿病等慢性病的发病呈上升趋势，且患者寿命延长使得老年房颤患者的发病率日益增加。本研究中华法林组年龄＞65岁的患者占59%，NOACs组占72.7%，两组患者均以老年人为主，平均年龄（69.19±10.54）岁，提示老年人群中房颤疾病高发的趋势。目前房颤病因及发病机制尚未明确，常合并上述多种慢性疾病，有研究显示房颤最常见合并疾病为高血压[8]，本研究中华法林组与NOACs组房颤患者平均有48.91%的患者合并高血压。高血压是房颤发生的独立危险因素，可通过多种途径诱发房颤[9]，积极有效的控制血压能显著减少房颤发生。对于尚未合并房颤的慢性疾病的老年患者，应积极控制危险因素，减少房颤发生。

脑卒中是房颤最严重的并发症，NVAF患者每年发生栓塞事件占所有脑栓塞事件的20%[10,11]，房颤相关卒中的预后较其他卒中预后更差，具有更高的致残率及死亡率[11]。因此，抗凝治疗是房颤综合管理中的基石，也是目前唯一有证据明确证实可以减少卒中发生率并且减少死亡率的措施[12,13]。2013年研究显示我国抗凝治疗率仅30.3%[5]，指南建议CHA2DS2-VASc评分≥1分的患者可选择抗凝治疗[6]，本研究在数据收集过程中发现802例CHA2DS2-VASc评分≥1分非瓣膜性房颤患者中有425例患者选择抗凝治疗，抗凝治疗率52.99%，虽高于2013年数据，但考虑入选人群为心内科住院患者，治疗率仍不令人满意，应采取有效措施进一步提高抗凝治疗率。

多项研究显示，同华法林相比，新型口服抗凝药能有效降低卒中尤其是缺血性卒中发生率，同时减少或不增加出血风险[14-16]。2012ESC指南[17]、2016ESC指南[6]均指出，对于需要抗凝的NVAF患者，建议优先选择NOACs。针对亚洲人群的荟萃分析也显示，与华法林相比，NOACs安全性更高，能显著降低出血事件发生率[12,18]。本研究中老年患者居多，且随着NOACs应用愈来愈广泛，越来越多的患者尤其是老年患者多采用NOACs进行抗凝治疗，住院患者应用NOACs治疗率76%，3倍高于华法林24%。NOACs组高龄患者多，首次给药率明显高于华法林组，提示心内科医师能够根据相关研究进展及患者临床特点合理选择适宜药物指导患者进行抗凝治疗。同华法林相比，NOACs不需进行定期监测凝血功能，理论上依从性应优于华法林，且有研究显示NOACs组抗凝依从性高于华法林组[19]，但本随访研究显示NOACs组停药率反而高于华法林组，一方面可能同NOACs组非首次用药率明显低于华法林组有关，因为对于入院前已经接受抗凝治疗的患者，其抗凝依从性要高于初次进行抗凝治疗的患者。另一方面，新型口服抗凝药物治疗费用明显高于华法林，一般认为治疗费用是影响患者依从性的主要因素，但本研究显示NOACs组患者停药的主要因素同华法林组一致，均为患者对房颤疾病及其危害认识不足，COX分析也提示缺乏疾病认知显著影响患者服药依从性，提示加强对房颤患者宣教、提高其对房颤抗凝必要性的认识是提高房颤抗凝治疗依从性的最重要手段。统计学分析显示两组在出血因素导致停药方面具有显著差异（P=0.017），NOACs组明显低于华法林组，进一步证实了NOACs同华法林相比在降低出血事件风险方面的优势。虽然NOACs临床优势较多，但多因素COX回归分析显示价格昂贵、购买不便等因素始终显著影响患者服药依从性，使其停药率显著高于华法林，能够坚持服用NOACs＞6个月的患者已不足1/3（23.86%）。

本研究的不足之处在于，数据均来源于徐州医科大学附属医院，属于单中心数据，未展开多区域、多中心研究，因此研究结论具有一定的局限性。综上所述，目前房颤患者住院期间抗凝比例仍处于低水平，院外抗凝依从性差，房颤患者缺乏对疾病本身及其危害的认识为其停用抗凝药的主要原因。未来仍需加强房颤抗凝重要性宣教，增长房颤患者的疾病认知以及治疗认知，提高我国房颤抗凝率。