卡维地洛与美托洛尔对糖脂代谢影响的系统性评价

李春杏，纪立伟，刘桦

β肾上腺能受体阻滞剂（β阻滞剂）自20世纪60年代以来已经广泛应用于临床医学各个领域，在心力衰竭、高血压、冠心病、心律失常，心肌病等方面的治疗发挥重要作用[1]，已成为最广泛应用的心血管类药物之一，同时也作为多个指南的推荐用药[2]。比如，作为高血压诊治指南推荐的五类降压药物之一[3,4]；中国心力衰竭诊治指南推荐其用于改善心功能，延缓和逆转心肌重构，降低猝死率[5]。然而，不同类型的β受体阻滞剂对糖代谢和脂代谢的影响各不相同，进而产生胰岛素抵抗和脂质代谢异常[6-8]。

根据对血管活性效应的不同，β受体阻滞剂可分为非血管舒张性β受体阻滞剂和血管舒张性β阻滞剂两大类。前者包括第1代（普萘洛尔）和第2代（美托洛尔、阿替洛尔）β阻滞剂，后者包括第3代β阻滞剂（卡维地洛、拉贝洛尔、阿尔马尔）[9]。研究表明，以美托洛尔为代表的非血管舒张性β受体阻滞剂对糖代谢和脂质代谢会产生不利影响，增加糖尿病和动脉粥样硬化的发生风险，而以卡维地洛为代表的非血管舒张性β受体阻滞剂却对糖代谢和脂代谢产生有利影响，对糖代谢障碍的患者具有较好的血糖调节作用，能改善胰岛素抵抗[7,8,10]。然而也有研究显示美托洛尔可降低肝糖原输出，从而降低血糖[11]。因此，本文就已发表的卡维地洛和美托洛尔对糖代谢和脂代谢影响的随机对照研究进行合并分析，系统评价二者对糖脂代谢的影响，以期为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型①纳入标准：全文发表的前瞻性随机对照研究试验，语种限制为中文和英文；②排除标准：重复文献、综述、仅有摘要、病例报告、回顾性研究、非随机或未说明随机情况的研究、单组研究或前后对照研究。

1.1.2 研究对象纳入标准①明确诊断的高血压、原发性高血压、冠心病、慢性心力衰竭等心血管疾病合并或不合并糖尿病；②年龄＞18周岁，性别不限；③试验前未使用过β受体阻滞剂。

1.1.3 研究对象排除标准①存在β受体阻滞剂使用禁忌的情况：哮喘，伴有支气管痉挛的慢性阻塞性肺部疾病，Ⅱ-Ⅲ度房室传导阻滞及严重心动过缓，心源性休克，病窦综合征等；②合并糖尿病的患者使用胰岛素。

1.1.4 干预措施对照组美托洛尔±疾病的常规治疗方案，试验组卡维地洛±疾病的常规治疗，剂量和疗程不限。

1.1.5 结局指标糖代谢指标：(1)～(3)：2、3、6月空腹血糖（FPG），(4)～(6)：2、3、6月空腹胰岛素（FINS）(7)～(9)：2、3、6月胰岛素敏感指数（ISI），(22)：糖化血红蛋白（HbAlc）；脂代谢指标：(10)～(12)：2、3、6月总胆固醇（TC），(13)～(15)：2、3、6月三酰甘油（TG），(16)～(18) 2、3、6月低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），(19)～(22)：2、3、6月高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。

1.2 文献检索策略计算机检索The Cochrane L i b r a r y、P u b M e d、E m b a s e、中国知网（CNKI）、维普数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBMdisc）以及万方医学网,检索时限为自建库至2018年5月。中文检索词为“卡维地洛”、“美托洛尔”、“血糖”、“血脂”、“糖代谢”、“脂代谢”、“糖脂代谢”、“代谢”；英文检索词为“Carvedilol”、“Metoprolol”、“Blood glucose”、“Lipid”、“Glucose metabolism”、“Metabolic effects”、“Glycemic control”、“Insulin resistance”、“Glycemic effects”。

1.3 文献资料提取和质量评价两位研究者按照纳入标准和排除标准独立筛选文献，如遇分歧则讨论解决或由第三方协助解决。按照预先设计好的统一的提取表提取所需资料，具体包括作者、发表时间、研究对象、干预措施、结局指标等内容。采用改良的Jadad量表评价研究的质量，具体包括随机序列的产生（2分）、分配隐藏（2分）、盲法（2分）、退出与失访（1分）等，每部分按标准划分为0～2分，总分为7分，得分1～3分视为低质量研究，4～7分视为高质量研究。

1.4 统计学方法采用Revman 5.3统计软件进行统计分析，采用卡方检验进行异质性分析。若各研究结果间无统计学异质性（P＞0.10，I2≤50%），采用固定效应模型；反之，则采用随机效应模型进行效应量合并。对结局指标为连续变量的采用均数差（MD）表示；为分类变量的采用危险比（RR）表示；两者效应量均用95%置信区间（CI）表示。用Stata 15.0统计软件进行发表偏倚的Egger’s检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选及纳入研究基本信息初步检索到698篇研究，剔除不符合纳入标准的研究后，最终纳入51篇研究。中文研究46篇，英文研究5篇，合计4355例患者，试验组2183例，对照组2172例。文献筛选流程见图1。纳入研究基本信息（表1）。

2.2 纳入研究质量评价结果51项研究均为随机对照研究，Jadad评分见表1。1项[58]研究为6分，2项研究[12,55]为5分，19项研究为4分，29项研究为3分。23项研究为高质量，29项研究为低质量，详见表1。

表1 纳入研究简表

2.3 Meta分析结果

2.3.1 随访2、3及6月的FPG分别有9项（n=663）、33项（n=2965）和9项（n=754）研究报道随访2、3及6月的FPG，各研究间异质性检验结果分别为（P＜0.001，I2=78%）、（P＜0.001，I2=97%）和（P=0.74，I2=0%），分别采用随机、随机、固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示，治疗组和对照组2、3及6月的FPG差异分别为（MD=-0.44，95%CI：-0.61～-0.27，P＜0.001)、（MD=-0.46，95%CI：-0.61～-0.30，P＜0.001）和（MD=-0.37，95%CI：-0.46～-0.27，P＜0.001），试验组均较对照组低，且具有显著统计学差异，详见图2～4。

图1 文献检索流程

2.3.2 其他糖脂代谢指标包括随访2、3及6月的FINS、ISI、TC、TG、LDL-C、HDL-C及HbA1c%，Meta分析结果见表2。试验组2、3及6月的FINS均低于对照组，但2月不具有显著统计学差异；试验组3和6月ISI低于对照组，仅3月具有显著统计学差异；试验组2、3及6月的TC、TG、LDL-C低于对照组，除2月TC不具有显著统计学差异，其余均有显著的统计学差异；试验组2、3及6月的HDL-C高于对照组，均有显著的统计学差异。两组间HbA1c%不具有统计学差异。

2.3.3 亚组分析本研究研究对象有原发性高血压、冠心病合并2型糖尿病、高血压合并2型糖尿病、慢性心力衰竭以及心肌梗死患者等，因此干预前，部分纳入的研究对象基线血糖和血脂在正常范围，而另一部分基线血糖和血脂≥正常参考值上线（ULN），为减少异质性对分析结果的不利影响，本研究按照基线血糖和血脂正常与否进行亚组分析，且进一步按照疾病类型进行亚组分析。结果分别见表3～4。

图2 随访2mo的FPG森林图

图3 随访3mo的FPG森林图

图4 随访6mo的FPG森林图

表2 其他血脂代谢指标Meta分析结果

基线FPG正常时，卡维地洛2月FINS低于美托洛尔，但不具有显著的统计学差异；基线FPG≥ULN时，卡维地洛2月FPG高于美托洛尔，6月FINS低于美托洛尔，但均不具有显著的统计学差异；基线TC正常时，卡维地洛2和3月TC与美托洛尔比较差异不具有显著的统计学意义；基线TC≥ULN时，卡维地洛6月TC低于美托洛尔，但差异不具有显著的统计学意义，上述各组其余指标具有显著统计学差异。基线TG≥ULN时，卡维地洛2、3和6月TC均低于美托洛尔，差异具有显著的统计学意义；基线LDL-C正常时，卡维地洛仅6月LDL-C低于美托洛尔，差异具有显著的统计学意义；基线LDL-C≥ULN时，卡维地洛2、3和6月LDL-C均低于美托洛尔，差异具有显著的统计学意义；基线HDL-C正常时，卡维地洛2、3和6月HDL-C均高于美托洛尔，差异具有显著的统计学意义。

表3 根据基线血糖和血脂亚组分析结果

表4 高血压患者根据基线血脂血糖亚组分析结果

对于高血压患者，基线FPG正常时，卡维地洛2、3和6月FPG均低于美托洛尔，且具有显著的统计学差异；基线FPG≥ULN时，卡维地洛6月FINS低于美托洛尔，具有显著的统计学差异；基线TC、TG和LDL-C≥ULN时，卡维地洛TC、TG和LDL-C水平均低于美托洛尔，差异具有显著的统计学意义；基线LDL-C正常时，卡维地洛6月LDL-C低于美托洛尔，差异具有显著的统计学意义；基线HDL-C正常时，卡维地洛2、3和6月HDL-C均高于美托洛尔，差异具有显著的统计学意义。

2.4 发表偏倚分别对卡维地洛治疗后随访2、3及6月血糖和血脂指标绘制倒漏斗图（如图5），同时对所有指标进行Egger's检验，结果显示随访3月 FPG、TC、TG及LDL-C存在发表偏倚（P=0.001、0.010、0.005及0.005），其余指标P＞0.05，不存在发表偏倚。

图5 倒漏斗图

3 讨论

β受体阻滞剂有效降低血压和心率，显著降低心肌梗死、心力衰竭等心血管事件的发病率和死亡率[8]。近年来，多项研究表明β受体阻滞剂对糖脂代谢有着不利影响，长期应用可能会增加新发糖尿病，因此开始质疑该类药物在心血管疾病应用中的地位。然而不同类型的β受体阻滞剂在药理学、心脏选择性和血流动力学上作用各异，对糖脂的影响也不尽相同[9]。GEMINI等[7]多项研究表明新型血管舒张β受体阻滞剂卡维地洛对糖脂代谢无不利影响，反而可以改善胰岛素抵抗，改善糖脂代谢，而传统的非血管舒张β受体阻滞剂美托洛尔却会影响糖脂代谢。

β受体阻滞剂影响糖脂代谢的作用机制目前还不是很确切，有研究认为主要由胰岛素抵抗引起[9]。传统的非血管舒张β受体阻滞剂美托洛尔为心脏选择性β1受体阻滞剂，对β1:β2的选择性约为75:1，而新型血管舒张β受体阻滞剂卡维地洛为α1和β1受体阻滞剂，对β1:β2的选择性约为7:1，β1:α1约为2～3:1，因此，与美托洛尔不同的是，卡维地洛兼具α1受体阻断作用，有剂量依赖性地直接扩张血管的作用[63]。美托洛尔无α1受体阻断作用，α1受体介导血管收缩，骨髂肌血流减少，导致胰岛素刺激的骨髂肌血葡萄糖摄取减少，即造成胰岛素抵抗。也有研究认为卡维地洛可以改善糖尿病患者血管的内皮功能，增加一氧化氮的产生并减少其降解，因此改善糖脂代谢[6]。

本次Meta分析显示β受体阻滞剂治疗2～6月，卡维地洛组2、3和6月FPG、FINS、TC、TG和LDL-C均低于美托洛尔组，除2月FINS和TC，其余指标两组均具有显著的统计学差异，且对比基线，大部分研究显示卡维地洛组FPG、FINS、TC、TG和LDL-C较基线相当或降低，而美托洛尔组较基线相当或升高；卡维地洛组2、3和6月HDL-C较美托洛尔组高，具有显著的统计学差异。与基线比较，大多数研究显示卡维地洛组HDL-C和ISI稍改善。表明卡维地洛组较美托洛尔组可明显改善血糖和血脂水平。2月FINS和TC两组不具有显著统计学差异的原因分析，可能为用药时间不足够长，β受体阻滞剂还未能发挥影响FINS和TC两个指标的作用，周杰静等[14]的研究显示β受体阻滞剂使用3月，未发现糖脂代谢变化，而使用6月时，糖脂代谢改变。

为进一步探讨基线糖脂水平是否会影响两种药物对糖脂代谢的影响，将基线血糖和血脂按正常与否进行亚组分析，大部分研究基线FPG和HDL-C正常、TC、TG和LDL-C≥ULN。FPG和HDL-C正常、TG、LDL-C≥ULN的患者，亚组分析结果与全组分析一致。

基线FPG≥ULN患者，2月FPG卡维地洛组大于美托洛尔组，无显著的统计学差异，分析原因，该指标共合并3项研究[6,44,52]的结果，其中两项英文[6,52]研究，卡维地洛组基线FPG偏高，研究结果确实显示卡维地洛组FPG较基线上升程度高于美托洛尔组，主要原因可能为英文研究中两种药物的剂量比较大（卡维地洛50～100 mg/d，美托洛尔200 mg/d），β受体阻滞剂的选择性是相对的，选择性β1受体阻滞剂随着剂量增大，仍然存在β2受体阻滞作用，从而导致糖脂代谢异常；另外可能为疾病自身进展，β阻滞剂用药2月，时间较短，还未发挥对糖脂代谢的影响；再次，不同人群可能存在基因多态性，造成药物对血脂代谢影响的差异性；最后，两篇英文研究[6,52]纳入的样本量均比较小，其中一篇英文研究[6]样本量仅为19例（9/10），样本量少容易产生偏倚性结果。

基线FPG≥ULN患者，6月FINS两组无显著的统计学差异，与全组分析不一致，分析原因，该结果合并了2项研究[13,55]，其中一项英文研究（Bank等）[55]卡维地洛组和美托洛尔组基线FINS差异较明显[（18±9）mgvs. （12±8）mg]，治疗后FINS分别为（16±11vs. 15±16），显然，卡维地洛组治疗后FINS降低，而美托洛尔组升高，因此对亚组分析结果影响较大。

基线TC正常时，卡维地洛组2和3月TC高于美托洛尔，分析可能原因与2月FPG结果的原因一致，3月TC纳入的英文研究[48]卡维地洛组基线TC高于美托洛尔组[（4.64±0.85）mgvs. （4.16±0.87）mg]，治疗后分别为[（4.71±0.93）mgvs.（4.59±1.00）mg]，对分析结果产生影响。

基线LDL-C正常时，卡维地洛组2和3月LDL-C低于美托洛尔组，但无显著的统计学差异。

考虑到不同疾病状态对血脂代谢影响不同，因此亚组分析了两种药物对高血压患者血脂代谢的影响。纳入的高血压患者中，大部分基线PFG和HDL-C正常，TC、TG和LDL-C≥ULN。对于基线FPG、LDL-C和HDL-C正常，TC、TG、LDL-C≥ULN患者，均有卡维地洛组较美托洛尔组明显改善血糖和血脂，具有显著的统计学差异；FPG≥ULN患者，卡维地洛6月FPG低于美托洛尔，但无统计学差异，可能纳入研究较少（仅2篇），且两篇研究出自同一课题组。

本研究严格按照纳入标准选择文献，总纳入51篇文献，4355例患者，还可能存在以下不足：本次系统评价纳入的部分文献在分配隐藏和病例退出/失访等方面未予描述，可能存在实施偏倚；Egger’s检验提示部分指标存在发表偏倚。因此，本研究所得结论尚需严格设计的、大样本的双盲RCT加以验证。

综上，长期使用β受体阻滞剂，疗程超过2月及以上，卡维地洛可改善胰岛素抵抗，改善糖脂代谢，而美托洛尔则对糖脂代谢产生不利影响；超大剂量（卡维地洛≥50～100 mg/d，美托洛尔≥200 mg/d）使用两种药物，也可能对糖脂代谢均产生不利影响；无论基线糖脂正常与否，均不影响卡维地洛和美托洛尔对糖脂代谢的影响。