妊娠期糖尿病孕妇分娩前凝血指标的改变及其临床意义

郭彦彦，郭 飞，李 彤，李雨晨，黄荷凤，刘欣梅

上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院胚胎源性疾病研究所，上海市胚胎源性疾病重点实验室，上海 200030

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是孕期最常见的代谢性疾病，主要包含高血糖、高胰岛素和高血脂三方面的代谢紊乱[1]。GDM 发病率在全球范围内呈逐年上升趋势，其患病率高达16.9%[2]。GDM 的定义是孕妇在妊娠前糖代谢正常或存在潜在的糖耐量减退，妊娠期中、晚期才出现或确诊的糖尿病[3]。宫内高糖环境可以不同程度地影响母婴结局并导致远期危害[3-4]。GDM 会增加孕妇发生妊娠期高血压、剖宫产、巨大儿、死产、新生儿代谢紊乱等风险[5-6]。有GDM 史的女性中，约20%在产后5 ～10 年内发展为2 型糖尿病、心血管疾病等，其子代发生2 型糖尿病、肥胖等代谢综合征的风险增加2倍左右[7-12]。

多项研究[13-15]表明GDM 孕妇发生静脉血栓的风险增高，考虑可能机制是GDM 患者血管内皮细胞受损、凝血/ 纤溶系统相关因子以及血液流变学发生改变。凝血四项、纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）、D-二聚体（D-dimer）是临床工作中常用的监测凝血、纤溶状态的指标。本研究旨在分析孕晚期正常孕妇与GDM 孕妇分娩前的凝血四项、FIB 和D-dimer 水平的差异，并分析血糖水平与上述凝血指标之间的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集孕晚期临近分娩的132 例GDM 孕妇（GDM组）和160 名健康孕妇（对照组）的血样。GDM 组的平均年龄为（32.65±4.29）岁，对照组的平均年龄为（32.49±4.21）岁。本研究已获得研究对象的知情同意以及医院伦理委员会的批准。纳入标准：①单胎妊娠。②在妊娠24 ～28 周行口服糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）检查并诊断为GDM。③无主要系统的疾病，如内分泌系统疾病、传染性疾病、免疫性疾病、神经精神系统以及遗传性疾病等。④除GDM 外，无其他的妊娠合并症或者并发症。⑤无严重胎儿异常。

1.2 GDM 诊断标准

采用国际糖尿病与妊娠研究组（International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups，IADPSG）制定的诊断标准。于妊娠24 ～28 周行75 g OGTT，空腹血糖临界值为5.1 mmol/L，服糖后1 h 血糖临界值为10.0 mmol/L，服糖后2 h 血糖临界值为8.5 mmol/L；任何一项血糖值等于或超过上述标准，即可诊断为GDM[16]。

1.3 数据收集

收集研究对象的基本资料，包括年龄、孕前体质量指数（body mass index，BMI）、孕期体质量增长、收缩压、舒张压、生产史、妊娠方式、分娩方式、胎盘质量、分娩周龄、新生儿出生体质量等。收集血液样本指标数据，包括OGTT 0、1、2 h 血糖，部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT） ， 凝 血酶时间（thrombin time，TT） ，血浆凝血酶原时间（prothrombin time，PT） ，D-dimer、FIB 和国际标准化比值（international normalized ratio，INR）。

1.4 检测方法

采用葡萄糖氧化酶法在自动分析仪上测定血糖（ADVIA-1650，Bayer 公司，德国）。2 组均抽取晨空腹肘静脉血，加入比例1:9 的枸橼酸钠抗凝管抗凝，利用全自动血凝仪（STA Compact Max，Stago 公司，法国）及配套试剂于2 h 内完成PT、APTT、TT、INR、FIB 及D-dimer的测定，严格按照产品说明书的操作流程进行。孕期体质量增加是指分娩前体质量与孕前体质量的差值。

1.5 统计学分析

采用SPSS 25.0 和R 3.6.1 软件进行统计分析。对于连续型变量进行正态分布检验和方差齐性检验；如果数据服从正态分布且方差齐，使用独立样本t 检验进行组间比较； 数据不服从正态分布时，则使用Wilcoxon 非参数检验。采用χ2检验对定性资料进行统计分析。对2 组有差异的凝血指标进一步采用多元线性回归分析血糖水平与凝血相关指标之间的相关性。数据用±s 或频数（百分比）表示。P值经双侧检验得出，P<0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组社会人口学资料比较

2 组孕妇在年龄、民族、生产史、妊娠方式、分娩方式、孕前BMI、收缩压、舒张压、胎盘质量、分娩周龄以及新生儿出生体质量方面比较，差异均无统计学意义；对照组孕妇孕期体质量的增长高于GDM 组，差异有统计学意义（P=0.000），见表1。

表1 2 组孕妇一般情况的比较Tab 1 Comparison of general data between the two groups

Continued Tab

2.2 2 组凝血和血糖相关指标比较

2 组APTT、TT、PT 以及D-dimer 的差异均无统计学意义（均P>0.05），GDM 组FIB 和INR 显著高于对照组（P=0.003，P=0.005），GDM 组OGTT 0 h、1 h 和2 h 的血糖均显著高于对照组（均P=0.000），见表2。

表2 对照组与GDM 组孕妇分娩前凝血及血糖指标的比较Tab 2 Comparison of blood coagulation and glucose indexes between control group and GDM group before delivery

2.3 FIB、INR 与OGTT 血糖水平的相关性

校正孕妇年龄、孕妇孕前BMI、孕期体质量增长等因素后建立多元线性回归模型，结果显示：FIB 分别与OGTT 1 h 血 糖（r=0.28，P=0.000）、OGTT 2 h 血 糖（r=0.20，P=0.000）呈正相关（图1）；但FIB 与OGTT 0 h 血糖（P=0.505）即空腹血糖无相关性。INR 与OGTT 0 h 血 糖（P=0.077）、1 h 血 糖（P=0.2521）、2 h 血 糖（P=0.461）均无相关性。

图1 FIB 与OGTT 1 h（A）和2 h（B）血糖的相关性Fig 1 Correlations between FIB and values of OGTT at 1 h (A) and 2 h (B)

3 讨论

孕期促凝血因子水平的升高，抗凝血因子的相对减少以及纤溶系统的改变，导致孕妇的血液相比于非妊娠育龄期妇女处于相对高凝状态[2,13]。妊娠本身就是育龄期女性发生静脉血栓的独立危险因素[17]。多种妊娠并发症能促进母体血栓或者胎盘内血管血栓的形成[18]。GDM 是孕期常见的并发症，常伴随一系列代谢紊乱、血管内皮系统损伤、凝血/纤溶系统因子改变以及血小板功能异常等[13,19]；这些损伤或者改变使GDM 孕妇的血液高凝状态较正常孕妇更为显著[19]。GDM孕妇更易并发妊娠期高血压以及不明原因的胎死宫内，均与GDM 孕妇的血液高凝密切相关[19]。既往关于GDM 孕妇血液高凝的研究主要集中在各类凝血和纤溶相关分子的改变及相关机制，至于凝血或者纤溶相关分子与血糖之间的相关性研究并不多见。因此，本研究旨在探究GDM 孕妇孕晚期凝血指标的改变及其与血糖值之间的相关性。

FIB 是由肝脏产生的重要的止血蛋白，也是纤维蛋白的前体[20]。在凝血过程中，凝血酶通过蛋白水解的方式介导FIB 转化为纤维蛋白，纤维蛋白容易沉积在血管壁上为血凝块的形成提供基质成分，从而也为血凝块的稳定提供机械和生物化学支撑[21-22]。与此同时，FIB 还能够调节血小板的聚集以及通过与凝血酶的结合弱化纤溶作用[20]。本研究发现GDM 组孕妇血浆中FIB 显著高于健康对照组孕妇，该结果与相关研究[19]结果一致，进一步证实了GDM孕妇的血液高凝状态较健康孕妇更为显著的结论。FIB 是凝血功能分子，同时也是炎症标志物之一，其水平增高既提示血管内皮存在炎症性损伤，也反映血液高凝状态。高血糖、高FIB 血症都会促使血液黏度增加，血液黏度增加又会改变血液流变学，尤其小动脉分支处的血液湍流增加，使得血管内皮细胞受损引发胶原纤维暴露，进一步增加血栓发生的可能性。

本研究还发现，FIB 与OGTT 1 h、2 h 血糖呈正相关，但与空腹血糖并没有相关性。该结果提示，血糖波动或者高血糖状态可能对FIB 的产生存在潜在的促进作用，但是还需要基础实验的验证。绒毛间血栓是一种常见的胎盘病理改变，表现为绒毛间隙内有层状红细胞和纤维蛋白，对周围绒毛无明显“附带损伤”[23]。有研究[24]显示，GDM孕妇的胎盘绒毛间血栓形成的发生率较对照组增加9.8%，这可能与高血糖可以促进滋养层细胞凋亡有关。此外，高血糖除了对脂质、激素、血管树和血小板活化有多种病理影响外，还能促进凝血因子的产生[25]。长期的血管内高血糖状态会导致许多血管并发症的发生，如血管内蛋白质不可逆的非酶糖基化、细胞氧化还原电位改变、氧化应激和炎症状态加强、内皮功能障碍和血液高凝状态等，这些异常改变同时又可以相互关联、彼此促进，导致糖尿病血管病变表型的发生[26]。

INR 值测定可以作为临床上评估孕妇出血风险或凝血状态的参考指标，通常用于服用维生素K 拮抗剂患者的血液状态评估和用药指导。在本研究中，虽然发现GDM 组的INR 值较对照组显著升高，但均在正常范围内，并不能提示GDM 组的出血风险较对照组增加。

本研究一方面观察血浆FIB 水平在2 组间差异以及血糖与FIB 的相关性，为探究血糖对凝血功能的影响提供新的证据支持；另一方面，该研究结果有助于加强对GDM孕妇并发血栓的早期诊断、预防和干预，以降低其他妊娠并发症或者不良妊娠结局的发生率。该研究也存在不足之处，如样本量相对较小，没有对患者的血脂和糖化血红蛋白水平进行检测。

综上所述，妊娠晚期GDM 孕妇血浆FIB 水平显著高于正常孕妇，且FIB 与OGTT 1 h 和2 h 血糖存在显著的相关性。该研究结果有助于更深入地了解GDM 孕妇发生血栓的机制，有助于对伴有FIB 显著增高的GDM 孕妇实施早期预防性干预，降低与血栓形成相关的不良妊娠结局的发生率，有助于保证孕产妇的生命健康。

参·考·文·献

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