血清胱抑素-C水平在COPD中的临床意义

COPD是呼吸系统最为常见的慢性炎症性疾病,其患病率较高,尤其在老年人群中。目前，在世界范围内，COPD是引起死亡的四大病因之一[1]。在我国，COPD的发病率和死亡率也居高不下。据统计,我国现在大约有超过五千万的COPD病人，主要为老年病人，而且数量逐年上升，该病总死亡人数占全球的31.1%[2]。在导致COPD的诸多病因中感染因素占主要地位，炎症及氧化应激是COPD发病的主要机制[3]。

血清胱抑素-C(cystatin，Cys-C)又名半胱氨酸蛋白酶抑制剂C，是从血清中分离出来的一种新型半胱氨酸蛋白酶抑制剂，是半胱氨酸蛋白酶抑制超家族的新成员。已有研究表明，Cys-C的表达水平可能与COPD的发病和病情严重程度相关[4]，其通过影响蛋白酶-抗蛋白酶系统的平衡等机制参与COPD病情的进展[5]。本研究通过对我院临床病例进行回顾性分析,探讨血清Cys-C水平在COPD中的临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料 入选标准：收集本院急诊病房 2018年1～12月132例COPD病人，参考2018版COPD全球倡议(GOLD)诊断标准[6]，年龄58～93岁。排除标准：排除心脑血管、肝、肾疾病和DM等可能对血清Cys-C水平有影响的疾病以及COPD极重度需要机械通气的病人。剔除标准：治疗过程未结束即自行出院终止治疗或转院失访者。

将132例COPD病人归入病例组，按病情分为2个亚组，其中稳定期(咳嗽、咳痰、气促等症状相对稳定或症状较轻)54例为COPD稳定期组，急性加重期(咳嗽、咳痰、气促等症状较重，痰量增多，为脓痰，可伴随发热等症状)78例为COPD急性加重期(AECOPD)组。组间一般临床资料之间的差异无统计学意义。同时选择同期在我院体检中心进行体检的90名老年健康人群作为对照组。所有病人自愿签署知情同意书。同时，本研究得到我院伦理委员会的批准。

1.2 方法 病人入院后，次日晨起空腹采集静脉血，采用ELISA双抗体夹心法，严格按照试剂盒说明进行操作，检测血清Cys-C、降钙素原(PCT)、CRP水平。

2 结果

2.1 2组一般资料比较 对照组与病例组病人年龄、性别构成、BMI、高血压和DM及吸烟饮酒等病史的比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组一般情况比较(n，%)

2.2 各组血清Cys-C、PCT、CRP水平比较 COPD稳定期组病人血清Cys-C、PCT、CRP水平均高于对照组(P<0.01)；AECOPD组病人血清Cys-C、PCT、CRP水平高于COPD稳定期组(P<0.01)。见表2。

表2 各组血清Cys-C、PCT、CRP水平比较

2.3 病例组血清Cys-C水平与PCT、CRP之间的关系 相关性分析显示,血清Cys-C水平与PCT、CRP均成正相关(r=0.452、0.392，P<0.05)。

2.4 Cys-C作为COPD病人感染及炎症反应的血清学指标的敏感度及特异性 血清Cys-C与PCT作为COPD病人感染的血清学指标ROC的AUC分别为0.933，0.890。血清Cys-C与CRP作为COPD病人炎症反应的血清学指标的ROC的AUC分别为0.933，0.958。ROC曲线结果显示，Cys-C作为COPD病人感染及炎症反应的血清学指标的敏感度及特异性分别为87.2%，92.6%。见图1。

图1 病例组血清Cys-C与PCT、CRP的ROC曲线

3 讨论

COPD是一种以不完全可逆性气流受限为主要特征的慢性呼吸系统疾病，因肺功能进行性减退，严重影响病人的劳动力和生活质量。COPD造成巨大的社会和经济负担，世界银行及世界卫生组织的研究表明，至2020年COPD将成为世界疾病经济负担的第5位。目前，在我国老年人群中，COPD患病率及致死率均较高[7]。

目前认为COPD的实质是气道及肺组织的慢性非特异性炎症反应。其病因及发病机制有：吸烟，长期接触粉尘、有害气体，空气污染，感染，蛋白酶-抗蛋白酶失衡、氧化应激及炎症反应等，其中，感染及炎症反应占主要地位。因此，及时有效地控制感染和炎症反应对治疗COPD至关重要。目前，我们所熟知的可用于评价感染及炎症程度的血清学标记物分别为PCT和CRP，对于Cys-C是否可作为反映COPD感染及全身炎症程度的血清学标记物的研究相对较少。现在有少量研究表明血清Cys-C水平在COPD的发生发展中有上升趋势[8-9]。

Cys-C是第二超家族半胱氨酸蛋白酶抑制剂家族中的新成员，因其在体内的生成速度恒定不变，血清浓度不受年龄、性别以及肌肉组织等的影响，较血肌酐能更好地反映肾小球的滤过功能，被临床公认为肾损伤的标记物[10]。然而，Cys-C不仅可以作为肾功能损伤的生物学标记物，其与呼吸系统、心血管系统等疾病也有相关性[11]。有研究发现，在肺气肿病人的气道中检测到血清Cys-C水平升高[12]。也有研究表明，因COPD死亡的老年病人的血清Cys-C水平明显高于健康者，由此说明血清Cys-C水平可能与COPD的发生发展密切相关[13]。

本研究通过对我院临床病例进行回顾性分析，结果表明Cys-C在稳定期COPD病人血清中升高，在AECOPD病人中进一步升高；同时，COPD病人的血清Cys-C水平与PCT、CRP均成正相关，由此说明Cys-C既可以作为COPD病人的感染性指标，也可作为炎症反应的血清学指标。ROC曲线结果显示，Cys-C作为COPD病人感染及炎症反应的血清学指标的敏感度及特异性分别为87.2%和92.6%。

我们推测，COPD病人血清Cys-C水平升高的原因可能与以下情况有关：(1)COPD病人气道长期处于慢性炎症状态，诱导相关炎症因子分泌，激活机体的炎症细胞如中性粒细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞等，导致上述炎症细胞趋化和活化。其中，中性粒细胞的活化和聚集是COPD炎症过程的一个重要环节。中性粒细胞在病人气道内聚集，释放大量弹性蛋白酶，致使蛋白酶-抗蛋白酶系统失衡，从而导致病人血清中Cys-C水平升高[14]。(2)COPD发作多由呼吸道感染所致,急性期感染更加严重，细菌可导致炎症细胞在血液中聚集,释放出大量Cys-C[15]。(3) COPD病人氧化应激反应增加，产生大量氧化物，氧化物可直接作用并破坏许多生化大分子，还可以引起蛋白酶-抗蛋白酶系统失衡，促进炎症反应，使病人血清中Cys-C水平升高。目前最新的研究表明，Cys-C水平与COPD发病以及疾病进展密切相关[16],这与我们的研究结果相同。

综上所述，血清Cys-C可能是反映COPD病人感染及炎症反应的血清学标志物，对指导COPD临床治疗及评价预后提供帮助。由于本研究样本容量有限，对于Cys-C在 COPD中的临床意义尚有待进一步大样本前瞻性研究。