钠-葡萄糖协同转运蛋白2 抑制剂的研究进展及治疗心力衰竭的机制探讨

郑旭辉， 李新立

（南京医科大学第一附属医院心血管内科，江苏 南京 210029）

心力衰竭（心衰）是由于任何心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损的一组临床综合征， 是多种心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）的终点。 尽管近半个世纪以来， 心衰的管理及治疗已取得较大进展， 但仍被喻为CVD 的最后战场。

在射血分数下降的心衰（heart failure with reduced eject fraction，HFrEF）中，药物经过数次的更替和变革，并逐渐组成目前广泛使用的标准化治疗——血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（angiotensin receptor neprilysin inhibitor, ARNI）/血管紧张素转化酶抑制剂 （angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）/血管紧张素受体阻滞剂 （angiotensin receptor blockers，ARB）、肾上腺素β 受体（β 受体）阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂 （mineralocorticoid receptor antagonist，MRA）。在上述3 种药物的基础上， 且有各种新型药物相继应用于临床， 但HFrEF 患者仍存在与肿瘤相当的高再住院风险及高病死率[1-2]。 另外，针对射血分数保留的心衰（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF） 的有效治疗尚未明确，而就其独特的病理生理机制有各种探索性治疗，包括抗炎症药物、抗代谢紊乱药物等的治疗方案。

糖尿病的代谢异常可引起心肌缺血、心肌纤维化、心肌细胞肥大、心肌顺应性降低等病理生理改变，心衰与糖尿病常同时存在，心衰患者糖尿病的患病率为10%~47%，糖尿病患者中心衰患病率是普通人群的4 倍， 且合并糖尿病可使心衰预后进一步恶化，增加心衰患者的心衰住院、全因死亡和心血管死亡率，是心衰患者重要且独立的危险因素[3-5]。

钠-葡萄糖协同转运蛋白2 （sodium-dependent glucose transporters 2, SGLT-2） 主要分布在肾脏近曲小管S1 和S2段， 生理情况下介导肾脏近曲小管完成肾小球滤过液中90%葡萄糖的重吸收。在糖尿病患者中，其SGLT-2 病理性功能亢进造成肾小球的高滤过；SGLT-2 抑制剂 （SGLT-2 inhibitor，SGLT-2i） 作为一类新型降糖药物， 可作用于相应受体，降低病理性升高的肾糖阈，抑制葡萄糖的重吸收，达到降低血糖的作用[6]。

SGLT-2i 的代表药物有达格列净、恩格列净、卡格列净，这些药物在以糖尿病患者为主要研究人群的2 型糖尿病患者恩格列净心血管结局 （Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients-Removing Excess Glucose, EMPA-REG OUTCOME）研究[7]、CANVAS[8]与卡格列净在糖尿病合并肾病患者中的肾脏事件临床评估研究（Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation，CREDENCE 研 究）[9]、DECLARE[10]系列研究及各真实世界研究[11-14]中，结果显示SGLT-2i 具有心血管及肾脏保护作用，在控制血糖的同时能带来心血管获益，降低心血管死亡及心衰住院风险。

研究结果发布后， 在2018 年发布的2 型糖尿病高血糖管理共识[15]，2019 年美国心脏病学会（American College of Cardiology，ACC）/美 国 心 脏 协 会 （American Heart Association，AHA）CVD 一级预防指南[16]，2019 年欧洲心脏病学会心衰管理指南[17]，2019 年欧洲糖尿病、糖尿病前期与心血管病指南[18]，2020 年美国糖尿病诊疗标准[19]等各国指南中均推荐SGLT-2i 作为血糖管理的一部分， 甚至在新近发布的2019 年欧洲糖尿病、糖尿病前期与心血管病指南及2020 年美国糖尿病指南中均推荐SGLT-2i 超越二甲双胍，成为合并心血管病或伴随心血管危险因素的2 型糖尿病患者的一线用药。

近期，有多项关于新型降糖药物SGLT-2i 的临床研究结果相继发表， 下文就相关研究及进展进行阐述， 并探讨SGLT-2i 在心衰治疗中的展望。

心血管保护作用的显露

一、恩格列净与EMPA-REG 研究

恩格列净的EMPA-REG OUTCOME 研究是第一个揭示SGLT-2i 具有心血管获益的临床试验，结果表明对于确诊合并CVD 的2 型糖尿病患者， 恩格列净组较安慰剂组能降低患者心衰住院或心血管死亡相对风险34%[7]。

二、卡格列净与CANVAS 和CREDENCE 研究

卡格列净同时抑制SGLT-1 和SGLT-2，其选择性抑制肠道SGLT-1 而较其他同类药物体现出较强的降糖减重作用，优化血糖管理。其CANVAS 研究[8]纳入了2 型糖尿病病程大于14 年的患者，结果示卡格列净组心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中组成的复合终点风险降低14%，总体心衰住院风险降低33%， 并在肾脏相关终点事件中体现其肾脏保护作用； 且亚组分析中， 对合并2 型糖尿病的HFpEF 及HFrEF 患者， 卡格列净均可降低死亡及心衰再住院的风险[20]。

后续CREDENCE 研究[9]结果提示，2 型糖尿病患者在ACEI/ARB 充分应用的基础上应用卡格列净，除肾脏硬终点获益外，其主要心血管事件及心衰住院风险均有显著降低，提示了SGLT-2i 对心血管系统的额外获益，为其适用人群提供新证据。

三、达格列净与DECLARE 研究

达格列净是首个获得批准的SGLT-2i，其多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验DECLARE 研究中，纳入了具有多危险因素或已确诊CVD 的2 型糖尿病患者。 结果显示与安慰剂组相比， 达格列净组显著降低心衰住院或心血管死亡复合终点达17%， 且结果在所有亚组分析的患者群体中皆呈现出一致性[10]。

四、真实世界研究

SGLT-2i 的相关真实世界研究结果亦有相类同的心血管保护作用。 恩格列净对比二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）抑制剂的真实世界研究（EMPRISE）[21]对比了恩格列净与DPP-4 抑制剂， 应用恩格列净的2 型糖尿病患者的心血管事件及心衰住院的相对风险均有显著降低。 在CVD-REAL 1、CVD-REAL 2 及CVD-REAL 3[12-14]的系列研究中纳入应用SGLT-2i 的2 型糖尿病患者， 结果显示SGLT-2i与其他降糖药物相比， 心衰住院及全因死亡风险均有所下降， 且启动接受SGLT-2i 治疗与估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）下降的减缓相关。这些研究显示了SGLT-2i 的实际临床应用，在糖尿病人群有广泛的心血管保护、减少心血管事件、改善肾功能进展等方面的药物类效应。

在心衰的治疗作用

尽管上述试验在CVD、 肾功能及心衰的风险比例有所不同， 研究结果体现出了SGLT-2i 在2 型糖尿病患者中的心、 肾功能保护作用， 且在改善心衰预后亦有较显著的作用，但试验均并非针对心衰设计。 因此为进一步探讨其是否适用于治疗普遍的心衰患者，相关临床研究就此展开。

已发布结果的DAPA-HF 研究旨在评估在标准HFrEF治疗基础上加用达格列净， 治疗伴或不伴2 型糖尿病HFrEF 患者的疗效，是一项国际、多中心、平行组、随机、双盲试验，共纳入4 744 例慢性症状性HFrEF[左心室射血分数≤40%及纽约心脏协会 （New York Heart Association，NYHA）心功能Ⅱ~Ⅳ级]患者，将其随机分配至达格列净组或安慰剂组。 结果显示达格列净可降低广泛年龄范围患者的心血管死亡和心衰恶化风险，在中位时间18 个月的随访中，达格列净对心血管死亡、心衰住院或因心衰紧急就诊的主要终点显示出获益，非糖尿病[风险比（hazard ratio，HR）=0.73，95%可信 区 间（confidence interval，CI）：0.60~0.88]和 糖尿病（HR=0.75，95%CI：0.63~0.90）患者的相对危险度分别降低了27%和25%[22]。此外，联合达格列净治疗的患者，其堪萨斯城心肌病问卷 （Kansas city cardiomyopathy questionnaire，KCCQ）生活质量评分可得到显著改善，提示联合治疗可改善症状，提高患者的生活质量[23]。 无论患者是否合并有2 型糖尿病，进一步亚组分析中发现其获益一致，且获益与糖化血红蛋白水平并不相关，总体安全性与安慰剂相当，且非糖尿病组无低血糖的发生，基于DAPA-HF 试验的研究思路及结果为SGLT-2i 治疗不合并糖尿病的HFrEF 患者提供证据。

后续DELIVER 试验研究达格列净对HFpEF 患者的疗效， 而恩格列净针对心衰患者也有2 项临床研究正在进行中， 即针对在HFrEF 患者中的EMPEROR-Reduced 研究和在HFpEF 患者中的EMPEROR-Preserved 研究；这些将继续探究SGLT-2i 对治疗普遍人群中不同射血分数慢性心衰患者的疗效，期待结果将提供更多证据，为心衰治疗提供新的治疗选择。

治疗心衰的可能机制

在慢性心衰患者中，SGLT-2i 的再住院率减少及预后改善作用可能不单纯与降血糖及抑制葡萄糖毒性相关。 一方面，服用SGLT-2i 可使患者尿中葡萄糖排泄增加，改善糖尿病血糖控制，并经渗透性利尿减少容量负荷[6]，这些机制与改善症状及患者再住院率减少相关。 另一方面，SGLT-2i 类药物可能通过对收缩压和舒张压的控制改善血管弹性、调节血脂代谢改善动脉粥样硬化、 减轻炎症反应及减少氧化应激等机制在现有HFrEF 基础治疗上改善预后， 具体机制可能与以下途径有关。

SGLT-2i 可降低血浆葡萄糖水平，从而促进脂肪组织中的脂解作用，进而使酮体的生成增加。 酮体是能量生产中的有利底物，具有抗炎活性，与游离脂肪酸和葡萄糖相比，酮体向乙酰辅酶A 的转化要容易得多；此外，酮体氧化相关基因的转录水平变化亦与衰竭心脏中底物向酮体的转移有关。 因此，酮体含量的增加，一方面使线粒体辅酶Q 更有效地氧化， 并增强胞质腺苷三磷酸 （adenosine triphosphate，ATP）水解的自由能，改善心脏代谢，增强心脏保护作用[24-25]。

另有假设指出SGLT-2 可直接抑制心肌中的Na+/H+交换泵1 （Na+/H+exchanger 1，NHE1） 及下调肾脏近端小管中NHE3 活性带来心肾保护作用[26]；此外尚有研究表示，SGLT-2i 除可影响血清中钾及镁代谢，还可调节尿中钾、镁、磷酸盐和钙的排泄[27]。 心肌细胞电活动中，以钙离子为主的电解质离子参与心肌细胞的除极和复极过程以调控心肌兴奋性、传导性、自律性和收缩性，基于上述机制SGLT-2i 的使用或可通过抑制NHE 等途径改变电解质稳态，改善心肌细胞线粒体的钙调控， 有待进一步的实验研究， 检查除SGLT-2以外调节其他靶分子的可能性。

除通过以上代谢途径，有研究提出SGLT-2 的抑制作用还可能通过调节线粒体融合和线粒体裂变， 从上游途径调节线粒体的代谢、产能、胞内信号转导和细胞凋亡[25]，但对于SGLT-2i 是否可以直接从上游参与不表达SGLT-2 的心肌细胞的保护作用尚存争议。有研究认为SGLT-2i 降低心衰事件可能与药物所诱导的氧及营养剥夺状态所触发的潜在分子调节机制有关， 可从上游促进细胞适应营养和缺氧状态[28]。有关其线粒体调节的分子机制仍有待进一步阐明。

目前，部分国家指南及专家建议可在部分选定不合并糖尿病的心衰患者中应用SGLT-2i[29-30]。 Bhatt 等[31]就近期发表的DAPA-HF 及SGLT-2i 在心衰治疗作用发表了相关论述，指出SGLT-2i 将有望成为HFrEF 的“新基础治疗（new foundational therapy）”。 我们亦乐观地认为随着未来更多相关临床研究结果的发表， 尤其是在HFpEF 治疗中的研究结果，SGLT-2i 及更多新型药物将为心衰治疗提供更多的选择。

尽管DAPA-HF 等试验结果令人信服，除了在心、肾的治疗作用外， 会否影响其他代谢通路或组织脏器线粒体代谢等，这些药物作用机制对全身系统的作用尚不明确。 此外尚有研究指出SGLT-2i 的应用增加生殖系统感染及正常血糖性糖尿病酮症酸中毒的风险[32]，影响电解质代谢及骨代谢等可能不良反应[33]，许多延伸问题有待解决，仍需进一步研究及临床观察。因此，继续探索SGLT-2i 的药理机制，进一步拓展其适用及慎用人群，随未来更多证据的累积，将继续优化心衰管理，改善患者预后。