舒必利对非糜烂性胃食管反流病的疗效分析

徐蓓莉， 邹燕婷， 罗添成， 蔡 瑜， 张顺财

（复旦大学附属中山医院消化科，上海 200032）

胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）是一种胃食管的慢性功能紊乱，是胃内容物反流入食管、咽部和（或）呼吸道而引起不适症状和并发症的疾病[1-2]。 以胃灼热和反流为最常见症状。 在未使用质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）治疗的前提下， 根据内镜检查是否存在食管糜烂，GERD 分为非糜烂性反流病(non-erosive reflux disease, NERD) 和糜烂性食管炎 (erosive esophagitis,EE) 两类，以NERD 更为多见。

GERD 强调以症状为基础进行经验性诊断和治疗。在内镜检查阴性后即可对NERD 患者进行标准PPI 治疗。 然而相当一部分NERD 患者在接受8～12 周的足量PPI 治疗后症状仍得不到任何改善，称为难治性NERD[3-4]。此时进一步行pH-阻抗监测可从中区分出功能性胃灼热和反流高敏感[5]。 里昂共识[6]指出，pH-阻抗监测可作为检测反流发作的“金标准”， 然而由于人体每日反流负荷存在波动，检查本身对患者配合度要求高， 检查手段普及度低、医师对数据读取能力的差异，限制了24 h pH-阻抗监测在临床诊断中的推广应用。

多种因素和多个部位均参与GERD 的发生、发展。 在临床工作中发现，患者的心理和情绪状态是造成难治性NERD 症状无法缓解的重要因素[7]。 焦虑和抑郁等精神因素可导致反流症状的加重和迁延不愈；睡眠障碍也可增加食管对刺激的敏感性[8]。

舒必利是中枢多巴胺（D2、D3、D4）受体的选择性拮抗剂，在20 世纪80 年代是治疗呕吐的消化系统用药，价格低廉。 舒必利对于临床上躯体相关症状，或者功能性消化不良都有一定缓解症状的作用[9]，可用于难治性NERD 的治疗[10]。

随着我国NERD 患病率不断攀升，如何尽快使患者获得临床获益，缩短病程，成为目前临床治疗中亟待解决的问题。本研究旨在观察和评估舒必利在NERD 患者中的疗效以及相应的不良反应监测，为临床上常见的PPI 治疗无效的NERD 提供成本-效益比高和简单易行的治疗方案，为解决临床难题提供实践依据。

资料与方法

一、研究对象

连续收集2018 年1 月至2019 年5 月于我院消化科门诊就诊的符合NERD 诊断标准[1-2]的患者70 例， 经过4 周足量PPI 治疗， 予以症状评分，将PPI 治疗无效的患者根据随机区组法分为PPI 组和PPI+舒必利组。入选标准：具备GERD 诊断标准[1-2]，且经过胃镜检查排除了EE。 排除标准：①Barrett 食管、胃溃疡、十二指肠球部溃疡、食管裂孔疝、上消化道手术病史、肿瘤病史、严重心脏和肺部疾病、糖尿病、风湿免疫系统疾病和精神系统疾病；②排除非甾体抗炎药 （non-steroid anti-inflammtory drugs，NSAIDs）使用史，如阿司匹林、口服抗凝药物和其他会引起食管损伤的药物（如双膦酸盐、 四环素、铁剂、抗肿瘤药物）。记录患者的性别、年龄、体质量指数（body mass index，BMI)、酒精摄入、吸烟习惯、典型和非典型症状。 患者都签署知情同意书（复旦大学附属中山医院伦理批件号：Y2018-17）。

二、方法

1. 药物治疗： 入组患者进行食管24 h pH-阻抗监测，检测前1 周停用PPI。 PPI 组使用奥美拉唑（20 mg bid）、兰索拉唑（30 mg bid）、雷贝拉唑（20 mg bid）、泮托拉唑（40 mg bid）或者艾司奥美拉唑（40 mg bid）中任意一种；PPI+舒必利组使用上述任意一种PPI+舒必利，舒必利25 mg bid，早、晚餐前30 min 口服； 在治疗4 周时间的节点进行症状评估。

2. 24 h pH-阻抗监测：采用荷兰医学测量系统（Medical Measurement System，MMS）有限公司便携式24 h pH-阻抗系统， 插管前将pH-阻抗电极在pH 4.0 和pH 7.0 的无磷酸盐缓冲液中校正。 通过高分辨率测压（high-resolution manometry，HRM）系统确定食管下端括约肌 （low esophageal sphincter，LES）位置，将pH-阻抗监测电极经鼻置于LES 上缘以上5 cm 处，连接记录仪，连续监测24 h，次日返回。 检查过程中患者尽量保持原有的生活作息习惯，避免进食偏酸、偏碱食物或饮料；记录仪记录症状、进餐和姿势变化相关的pH-阻抗日记，并可区分液体、气体或混合物的反流。

3. 观察指标： 记录24 h 内食管pH＜4 的总时间（%），立位和卧位pH＜4 的时间（%），pH＜4 的反流总次数， 最长反流持续时间及反流持续时间＞5 min的次数。 结果分为：①酸反流——至少暴露于记录时间1.1%的pH＜4； ②非酸反流——症状与pH＞4有相关性的反流事件＞95%； ③功能性胃灼热——无病理性反流，症状相关性＜50%。

4. NERD 典型和非典型症状评分：观察NERD患者吞咽困难、胃灼热、上腹痛、反流、嗳气、恶心、呕吐、早饱、咽部异物感等典型症状，由医师和患者共同根据症状的严重程度和发作频率进行评分，计算症状总积分。 各项症状严重程度评分无症状为0分，轻度（患者需提醒才意识到症状存在）为1 分，中度（患者意识到症状存在， 但正常生活未受限制）为2 分，重度（明显影响患者生活工作，需长期服药）为3 分。 症状发作频率按每周＜1、1～3、4～5和6～7 d 分别计为0、1、2 和3 分。 症状总积分=Σ（症状严重程度×症状发作频率）。 治疗后症状总积分减少率=［治疗前症状总积分-治疗后症状总积分］/治疗前症状总积分×100%。 其中90%～100%为痊愈，70%～90% 为显效，30%～70%为有效，＜30%为无效，以痊愈和显效计算总有效率。 询问和记录咳嗽、声音嘶哑、咽痛和耳痛等NERD 非典型症状。

5. 精神心理状态评分：由2 名医师对患者根据汉密尔顿焦虑量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）进行测评， 包括14 个项目，HAMA 所有项目采用0～4 分的5 级评分法， 0 分：无症状，1 分：轻，2 分：中等，3 分：重，4 分：极重。 总分≥29 分，可能为严重焦虑；≥21 分，肯定有明显焦虑；≥14 分，肯定有焦虑；≥7 分，可能有焦虑；＜7 分，没有焦虑症状。本研究中总分≥14 分定义为焦虑。 对患者的抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）测评包括了24 个项目，采用5 级评分、3 级评分的方式。 总分＞35 分为严重抑郁，21～35 分为轻或中度抑郁，8～20 分为轻微抑郁，＜8 分为不存在抑郁。

6. 不良反应评估：治疗期间和治疗后记录患者的不良反应发生情况以及相应处理措施。

三、统计学处理

采用SPSS 16.0 统计软件进行统计分析。 正态分布计量资料以±s表示， 组间比较采用两独立样本t 检验或配对t 检验； 不符合正态分布的计量资料以中位数（四分位间距）[M(Q1，Q3)]表示，组间比较采用Mann-Whitney U 秩和检验； 计数资料以例数或百分率表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、入组患者一般情况

70 例患者经过4 周足量PPI 治疗后，23 例症状评估有效。无效者47 例，其中女性为25 例，男性为22 例，平均年龄（46.64±12.11）岁，平均BMI 为22.79±2.82。 经过随机区组法分为PPI 组（n=23）和PPI+舒必利组（n=24），2 组的年龄、性别、BMI、吸烟率、饮酒率差异均无统计学意义（见表1）。

表1 患者一般情况和行为特征[±s/n(%)]

表1 患者一般情况和行为特征[±s/n(%)]

项目 PPI 组(n=23) PPI+舒必利组(n=24) P年龄（岁） 46.43±11.05 46.83±13.28 0.912性别（男/女） 13/10（56.5） 9/15（37.5） 0.247 BMI 23.17±8.88 22.42±2.67 0.363吸烟[n(%)] 7（30.4） 4（16.7） 0.265饮酒[n(%)] 6（26.1） 3（12.5） 0.237

二、24 h pH-阻抗监测结果

47 例患者中共有20 例（43%）完成24 h pH-阻抗测试，其中PPI+舒必利组8 例，单纯PPI 组12 例，2 组检测完成率差异无统计学意义。 其余27 例因插管失败或者插管后3～4 h 无法耐受而自行拔管，导致无法完成测试。20 例中3 例（15%）为酸反流，4 例（20%）为非酸反流，其他13 例（65%）均无明显反流或者症状与反流事件无明确相关性， 为功能性胃灼热。 在检测成功的舒必利组患者中，治疗有效4 例，酸反流中无治疗有效者，非酸反流中1 例治疗有效，功能性胃灼热患者中3 例治疗有效。 治疗有效率在3 组24 h pH-阻抗监测结果中差异无统计学意义（χ2=0.89，P=0.64）。

三、临床疗效评估

继续4 周PPI 治疗的患者症状有部分改善，症状积分较治疗前下降，但无达显效标准病例。 PPI+舒必利组中共有12 例评估治疗有效（12 例显效），总有效率52.2%；PPI+舒必利组治疗后症状积分较治疗前显著下降，差异具有统计学意义（P＜0.001）；PPI+舒必利组与PPI 组相比治疗效果更明显[症状改善总分：（15.57±3.03） 分比 （5.65±2.79） 分，P＜0.001]。 PPI+舒必利组患者咽部异物感、吞咽困难、嗳气症状在治疗前后均有显著改善，且3 种症状改善幅度均显著优于单纯PPI 治疗组，其中以咽部异物感改善最明显（见表2）。 2 组患者胃灼热、上腹痛、反流、恶心、呕吐、早饱症状差异无统计学意义。

四、精神心理状态评估

所有NERD 患者治疗前HAMA 评分均＞14 分，为肯定有焦虑；轻微抑郁者41 例。 PPI 组的HAMA和HAMD 分数较治疗前略有下降， 但PPI+舒必利组下降幅度更明显，与PPI 组相比差异均有统计学意义[HAMA 改善值：（8.57±1.44）分比（2.96±1.11）分，P＜0.001；HAMD 改善值：6(4,10)分比0(0,1)分，P＜0.001]（见表3）。

五、不良反应评估

1 例女性患者因使用舒必利后泌乳而停止用药，1 周后症状消失。 在4 周治疗期间，未见其他舒必利治疗的不良反应。

表2 单纯PPI 组和PPI+舒必利组治疗效果对比[均n=23，±s/M(Q1,Q3)，分]

表2 单纯PPI 组和PPI+舒必利组治疗效果对比[均n=23，±s/M(Q1,Q3)，分]

项目 PPI 组改善值PPI+舒必利组改善值 P PPI 组 PPI+舒必利组治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 P P症状总分 5.65±2.79 15.57±3.03 0.000 21.09±3.41 15.43±3.91 0.000 22.52±3.82 6.96±2.35 0.000咽部异物感 0(0,1) 5(4,7) 0.000 6(4,6) 4(4,6) 0.023 9(6,9) 2(2,3) 0.000吞咽困难 0(0,0) 1(0,3) 0.001 0(0,2) 0(0,1) 0.157 2(0,4) 0(0,1) 0.002嗳气 0(0,1) 3(2,5) 0.000 4(0,6) 4(0,6) 0.020 6(4,6) 2(1,2) 0.000

表3 PPI 组和PPI+舒必利组治疗前后对焦虑和抑郁的效果对比[均n=23，分，±s/M(Q1,Q3)，分]

表3 PPI 组和PPI+舒必利组治疗前后对焦虑和抑郁的效果对比[均n=23，分，±s/M(Q1,Q3)，分]

项目 PPI 组改善值PPI+舒必利组改善值 P PPI 组 PPI+舒必利组治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 P P HAMA 2.96±1.11 8.57±1.44 0.000 18.26±2.28 15.30±2.80 0.000 18.78±2.35 10.22±2.37 0.000 HAMD 0(0,1) 6(4,10) 0.000 12(10,16) 12(10,15) 0.015 13(10.18) 7(6,8) 0.000

讨 论

GERD 是一种强调以症状进行诊断和临床治疗的疾病，其发病机制很多，主要有LES 一过性松弛、 食管蠕动功能减弱和廓清能力下降，LES 压力过低是GERD 常见的病理状态。NERD 是GERD 的主要类型，患者往往存在症状严重、但是胃镜下病理改变不明显的情况[1-2,6,11]。 某些情况下，特别是在NERD 和食管外综合征中，弱酸反流、碱反流、气体反流以及反流物中的胆汁、消化酶和食糜既是导致GERD 的病因也是其加重因素[12-13]。 在饮食和生活习惯调整的基础上进行PPI 治疗，是目前临床主要的治疗手段。

目前，24 h pH-阻抗监测被用于评估食管反流负荷，明确反流事件与症状事件的相关性，尽管被认为是诊断GERD 的“金标准”，但受限于人体每天酸暴露的波动性及其他客观因素，在国际上并未推荐反流监测作为诊断GERD 的首选或必需检测手段用于未经PPI 治疗判定无效的患者，PPI 治疗仍然是判断症状与反流是否相关的重要标准[2,6]。 对于12 周PPI 应答不佳的难治性NERD 患者进行24 h pH-阻抗监测，可区分酸和非酸反流事件，鉴别反流高敏感和功能性胃灼热，有助于寻找治疗失败的原因，从而找到个体化的诊疗方案。

本研究采用荷兰MMS 公司的24 h pH-阻抗监测系统， 在4 周PPI 治疗无效的NERD 患者中，检测发现酸反流和非酸反流均少量存在，分别为15%和20%，而最多的是与症状无相关性的功能性胃灼热（65%），略高于文献报道[14]。在检测成功的舒必利组患者中，治疗有效4 例，但是治疗有效率在3组24 h pH-阻抗监测结果中无显著差异。 虽然本研究样本量小，但从一定程度上反映出在治疗早期进行pH-阻抗监测， 并未对临床治疗方案的选择提供有效帮助。 同时，由于24 h pH-阻抗监测在插管中带来的强烈不适感和插管时患者不配合，导致成功插管和完成检查率仅有43%，也表明该测压方式在实际使用中的价值有待进一步评估，可能需要更加精细化的操作手段如无线pH-监测、功能性腔内成像探针或者黏膜阻抗测试等方法[15-17]来提高24 h pH-阻抗测定的意义， 在减轻患者不适度的基础上，使监测结果更具诊断价值。

NERD 在实际中往往与功能性胃肠疾病相重叠，进一步导致患者生活质量下降和医疗干预需求增加。 NERD 的发生可能与食管的敏感性增高相关；而患者的焦虑、抑郁、睡眠障碍等心理应激因素与高敏感食管密切相关[18]。 本研究的24 h pH-阻抗监测发现，完成检测的患者中，真正发生反流的患者数量不多。 其中3/20 例为酸反流，4/20 例为非酸反流，剩余患者为功能性胃灼热，本研究发现的一些患者正常的胃酸或者非酸反流，部分导致患者相关症状的发作，如胃灼热、嗳气，咽部异物感；因此，本研究结合24 h pH-阻抗监测分析的结果和文献报道，对4 周PPI 治疗失败的患者进行了焦虑和抑郁的HAMA 和HAMD 量表评估。 结果发现， 这些NERD 的患者HAMA 评分＞14 分， 为肯定有焦虑；HAMD 评分为8～20 分，均为轻微抑郁。故证明了情绪、焦虑和应激因素在NERD 中的关键影响作用[19]。

焦虑、抑郁等情绪和应激因素在NERD 中的分子机制目前尚不很明确， 主要的食管-中枢神经传导通路有2 条。 ①迷走神经途径：食管外周感受器-迷走神经传导束-孤束核；②脊神经途径：食管外周感受器-初级感觉神经-脊髓同侧背角交换神经元-对侧脊髓索-丘脑-大脑皮层。 两条途径中任何一级神经元感受性的改变都可导致食管敏感性增加。情绪和精神压力可通过改变大脑中枢的感觉处理过程，导致增加食管的感觉异常敏感，放大对任何有害或者无害刺激的反应。 在排除器质性食管病变，且经过正规足量的PPI 治疗后，若评估患者存在心理方面的焦虑和（或）抑郁，有针对性地使用阿米替林、氟西汀、西酞普兰等药物可改善患者的不良情绪并降低食管的敏感性， 从而缓解NERD 的症状。但是，由于认知程度的关系，大部分患者并不愿意接受这些药物治疗[20]。

作为以往治疗呕吐的消化系统用药，舒必利具有中枢多巴胺受体的选择性拮抗作用，口服后缓慢从胃肠道吸收，迅速分布于各组织中，1～3 h 达血药峰值，半减期为8～9 h。 随尿排出的主要是原药。 其蛋白结合率低于40%，可进入乳汁，进入脑脊液者很少；具有精神安定作用和情感赋活作用，止吐作用比氯丙嗪强100 倍， 还具有较强的抗木僵、退缩、幻觉、妄想、精神错乱作用及一定抗抑郁作用[10,21]。 与常规的抗抑郁药和抗焦虑药相比，舒必利无镇静催眠作用，其强大的止吐作用和精神振奋作用可以有效缓解功能性消化不良症状。本研究结果证明，尽管继续PPI 治疗也可以部分缓解NERD 的症状，但是加用小剂量（25 mg bid）舒必利，可以明显消除NERD 的典型和非典型症状，尤其对于咽部异物感、 嗳气和吞咽困难的改善明显优于单纯PPI治疗组；同时还缓解了NERD 患者伴发的焦虑和轻微抑郁的状态。 PPI 联合小剂量舒必利治疗在未明显增加患者经济负担的基础上获得了满意的临床治疗效果。

舒必利的不良反应主要为锥体外系症状，但是由于在治疗消化系统NERD 时， 仅仅需要小剂量，所以本研究的患者无一例发生该不良反应；仅有1 例中年女性出现泌乳，停用1 周后，该不良反应迅速消失。

24 h pH-阻抗监测因插管带来的不适导致该检测完成率低； 难治性NERD 多数为功能性胃灼热；舒必利可有效缓解NERD 的症状，尤其咽部异物感的缓解；小剂量使用舒必利的主要不良反应为泌乳，未见其他明显不良反应。