早期宫颈癌手术治疗方式的争议及原因分析

王清萱，王甜，胡元晶

宫颈癌是威胁女性健康最常见的恶性肿瘤之一，早期宫颈癌主要采取手术治疗，多年来对于早期宫颈癌的标准手术治疗方式是经腹广泛全子宫加盆腔淋巴结切除术[1]。随着宫颈癌的患病年轻化以及对手术治疗要求的提高，腹腔镜技术逐步引入宫颈癌的手术治疗中，尽管腹腔镜手术具有术中出血少、术后恢复快等优点，却因腹腔镜技术学习曲线较长以及手术器械在人体工程学上的局限性而没有广泛替代开腹手术。21世纪中期为了改进腹腔镜技术的局限性出现了机器人手术，目前部分医院已开展了机器人手术。腹腔镜手术及机器人手术的术中视野清晰、术中出血量少、住院时间短、术中及术后并发症少等手术近期疗效已得到较多研究证实[2-4]。既往大多数研究认为，与开腹手术相比，微创手术复发率及生存期无明显降低[4-7]。审视既往的研究大多为单中心的回顾性研究，循证医学等级较低，但是2018年美国安德森医疗中心牵头的腹腔镜治疗宫颈癌的临床研究（the laparoscopic approach to cervical cancer trial，LACC）发现，腹腔镜手术患者较开腹手术患者复发率上升及无瘤生存率降低[8]，因此微创手术能否用于宫颈癌根治术的治疗引起巨大争议。本文对近年宫颈癌根治术的微创手术及经腹手术的近远期疗效进行综述，并对LACC研究结果的争议及对影响预后因素的原因进行总结。

1 宫颈癌根治术的微创术式与开腹术式近远期疗效的比较

1.1 腹腔镜宫颈癌根治术近远期手术疗效与开腹术式的比较 Kim等[9]的研究表明腹腔镜宫颈癌根治术在术中并发症、术中输血率、住院时间、术后辅助治疗率等方面较开腹手术明显降低。Bogani等[10]的研究结果与之相似，不同之处为两种术式术中并发症发生率无明显差别。其他研究者对于两种术式的手术疗效对比具有相似的研究结果[2-4]。与经腹途径相比，腹腔镜宫颈癌根治术近期疗效优势明显，手术近期的有效性和可实施性得到广泛认可。

既往的研究大多一致认为接受腹腔镜手术的患者与开腹手术的患者在远期预后方面无差异，2014年Bogani等[10]对腹腔镜组与开腹组的患者进行倾向性评分匹配后比较术后的肿瘤学预后，结果显示两种术式的 5年无病生存期（disease-free survival，DFS）及总生存期（overall survival，OS）无明显差异。2017年Zhu等[11]对肿瘤直径≥3 cm的巨块型且国际妇产科联盟（FIGO）分期为ⅠB1～ⅡA2期的早期宫颈癌远期预后的研究显示，腹腔镜组（30例）复发率为16.7%，经腹组（80例）复发率为11.7%，但因研究样本数量较小、随访时间较短（中位随访时间46个月）且为回顾性研究而无法比较两者的OS。不同于以上研究结果，Choi等[12]以开腹宫颈癌根治术（abdominal radical hysterectomy，ARH）作为对照，比较腹腔镜辅助经阴广泛性子宫切除术（laparoscopic assisted radical vaginal hysterectomy，LARVH）及腹腔镜宫颈癌根治术（laparoscopic radical hysterectomy，LRH）的疗效及预后，结果发现LRH残端复发率为3.29%（优势比为 2.59，95%CI：0.90～7.47，P=0.08），而 LARVH的残端复发率为 1.07%（优势比为 1.37，95%CI：0.36～5.25）；LRH组与ARH组相比残端复发率比较差异无统计学意义但有升高的趋势，因此该研究认为腹腔镜下直接环切阴道导致肿瘤在腹腔镜的暴露使复发率升高，此研究虽不同于既往回顾性研究结果，但此研究循证医学证据等级较低。2018年新英格兰医学杂志发表了Ramirez等[8]发表的由安德森癌症中心牵头的前瞻性国际化多中心随机对照试验（RCT）研究，比较了开腹组（312例）和腹腔镜组（319例）的宫颈癌患者术后肿瘤学结局，腹腔镜组4.5年的无瘤生存率为86%，而开腹组为96.5%，并且腹腔镜组的3年复发率及死亡风险是开腹组的3.74倍（HR=3.74，95%CI：1.63～8.58）。同年，Melamed 等[13]利用美国国家癌症数据库（theNationalCancerDatabase，NCDB）进行2 461例早期宫颈癌微创手术结局的回顾性研究，结果显示微创手术组患者4年死亡率（9.1%）高于开腹手术组（5.3%），且自从开展微创手术后宫颈癌的生存率每年下降0.8%。Ramirez等[8]的研究因是国际化多中心并且为标准的RCT研究，为Ⅰ类证据，与Melamed等[13]的回顾性研究证据互相补充成为最高证据，2篇文献研究结果均刊登在新英兰杂志上，因此也引起了国际上对腹腔镜在宫颈癌根治术上的极大反响与深刻反思。

目前微创手术对于低风险的早期宫颈癌（肿瘤直径＜2 cm）的预后影响还存在争议。Margul等[14]使用2010—2013年NCDB数据对宫颈腺癌或鳞癌ⅠB1期进行微创与开腹术后5年生存预后进行比较，微创手术组中肿瘤直径≥2 cm的ⅠB1期患者（5年生存率为81.3%，95%CI：75.6%～87.3%）比相同条件下开腹手术患者（5年生存率为90.8%，95%CI：87.7%～93.9%）的预后差（风险比为2.14，95%CI：1.36～3.38，P＜0.001）。回顾 LACC 的研究结果，每一组中有52%的宫颈癌患者肿瘤直径＜2 cm（开腹组中有147例，微创组有150例），6例复发的患者中有1例（0.68%）来自开腹组，其余5例（3.33%）来自微创组，但是因复发例数太少，无法分析肿瘤大小对预后的影响[15]。因此，对于肿瘤直径＜2 cm的患者是否该选择微创手术仍需进一步的研究。

1.2 机器人辅助宫颈癌根治术近远期手术疗效与开腹及腹腔镜术式的比较 既往对于机器人辅助宫颈癌根治术与开腹及腹腔镜手术对比研究较少。Chen等[16]研究结果显示机器人组（216例）与腹腔镜组（342例）相比，前者手术时间明显缩短（P=0.001），术中出血量明显减少（P=0.001），并且2组的OS差异无统计学意义（92.13%vs.94.45%，P=0.292）。Alfonzo等[17]对比机器人组（628例）与开腹组（236例）的远期预后结果差异无统计学意义，2组的5年OS均为 92%（HR=1.00，95%CI：0.50～2.01），2 组的 5 年DFS 分别为 84%和 85%（HR=1.08，95%CI：0.66～1.78）。机器人辅助手术因手术器械更符合人体工程学原理而缩短了手术学习曲线[18]，对于肥胖患者安全有效，且在老年患者中手术优势明显[19]。值得注意的是，Kong等[20]发现腹腔镜/机器人组经阴切除子宫（LRH/RRH through vaginal colpotomy，LRH/RRHVC）和腹腔镜/机器人组腹腔内切除子宫（LRH/RRH through intracorporeal colpotomy，LRH/RRH-IC）相比，两者的复发率不同但差异无统计学意义（16.3%vs.5.1%，P=0.057）；另外，LRH/RRH-IC 组腹膜内复发率更高（LRH/RRH-VC为1.3%，LRH/RRH-IC为10.2%，P=0.030），这提示肿瘤的播散可能是导致微创手术复发率高的原因。

2 关于LACC结果的相关争议

LACC作为一项证据等级为Ⅰ类的前瞻性研究颠覆了对微创手术在宫颈癌的远期手术价值的认识，但应理性对待研究结果，不能完全否定微创手术的价值。国际上有学者也提出了对LACC研究的质疑。Kimmig等[21]认为LACC虽然在设计上消除了手术学习曲线对手术结果的影响，但是实际上每年每个研究中心平均收治2例患者，因此所有医生是否有足够的手术经验仍值得探讨；另外，仔细分析研究结果可以发现肿瘤大小、淋巴脉管是否浸润、宫旁及阴道是否受侵等数据缺失严重，在到达随访终点时只有39.2%的患者具备完整的数据；需引起注意的是，LACC研究中的开腹组患者3年死亡率为0.6%，而Melamed等[13]的NCDB回顾性研究中开腹手术患者4年死亡率为5.3%，相比之下LACC的开腹手术患者的预后有明显提高，因此LACC手术医生是否更擅长开腹手术而使开腹组的预后显著提高值得探讨。此外，Park等[22]认为腹腔镜组的预后较差可能与手术技巧和术中肿瘤的暴露有关，而与腹腔镜的术式无直接关联，并且认为LACC的随访时间较短，可继续延长至2年后再次分析预后情况。

3 微创宫颈癌根治术后肿瘤学预后降低的原因

3.1 二氧化碳（CO2）气腹的影响

3.1.1 CO2气腹对宫颈癌细胞的增殖及存活影响Lin等[23]体外实验发现，在体外通过CO2气腹环境刺激的宫颈癌细胞在短时间出现增殖抑制后增殖能力显著增加，但具有的侵袭、迁移和黏附能力较前降低，且与CO2压力无明显相关性。CO2气腹对胃部肿瘤细胞的增殖未见影响[24]，而对结肠肿瘤细胞起抑制增殖和转移的作用[25]。因此，CO2气腹对不同的肿瘤影响可能不同，对于宫颈癌细胞的影响以及人体内宫颈癌细胞增殖后侵袭力的降低是否会使癌症复发仍需要深入探究。

3.1.2 宫颈癌细胞经腹膜传播 CO2气腹可使阴道残端脱落的癌细胞或腹腔内癌细胞在腹腔及盆腔种植，手术过程中气腹压力的变化也会促进癌细胞的流动扩散[26]。2016年Kong等[20]对LRH/RRH-VC和LRH/RRH-IC比较发现后者复发率升高，因此认为CO2气腹下的LRH/RRH-VC可能带来阴道袖带阳性的风险。

3.2 手术医生手术经验的影响 目前对于手术医生的手术经验与宫颈癌根治术后肿瘤学预后关系的研究还较少。有研究认为同一术者经历9～50台腹腔镜宫颈癌手术后在手术时间、出血量等手术技巧上有明显提高，但是研究只限于医生个体，且未探究相应的肿瘤学预后结果[27-28]。Liu等[29]回顾性研究了单个医生在15年间宫颈癌根治手术（RH）的学习曲线对生存预后的影响，每5年作为一个阶段，研究发现不同学习阶段5年OS差异无统计学意义（P＞0.05），而5年DFS在前2个阶段呈上升趋势，而在第3阶段下降到原来水平；亚组分析显示LRH组（271例）与ARH组（135例）中的ⅠB1期患者在手术医生第2学习阶段的5年DFS存在差异（71%vs.90%，P=0.05，HR=0.3，95%CI：0.1～1.0，以 LRH 组为参考），这可能解释Melamed等[13]研究中出现的LRH组预后差于ARH组的结果。手术医生的经验是否会影响宫颈癌患者的生存预后需要更多的研究来证实。

3.3 术中无瘤原则的执行问题 宫颈癌的微创手术中举宫器的举宫杆直接穿过宫颈癌灶，外加举宫杯的挤压作用易造成癌细胞从宫颈播散至宫腔，进而由输卵管播散至盆腔；另外，术中切除的盆腔淋巴结直接暴露在腹腔内，种植转移风险增加；宫颈癌微创手术的最后环切阴道后断端直接暴露于盆腹腔，也极大地增加了种植转移的风险。

综上所述，宫颈癌的微创手术虽然在近期疗效方面具有明显优势，但是远期预后存在很大争议，然而微创手术在宫颈癌的应用价值不能因目前的争议而被全盘否认，而应分析问题并加以改进，例如通过子宫悬吊法对子宫的牵拉而避免使用举宫杯、尝试无气腹的腹腔镜经阴宫颈癌根治术和阴式的阴道离断与缝合等改进方法。手术途径的选择要充分结合患者的分期情况以及重视患者的知情同意权等。中国的宫颈癌患者数量占全世界的1/3，但目前最新的研究中少有中国的数据，2014年在郎景和院士的带领下开展了中国宫颈癌临床诊疗大数据研究，应用真实世界研究方法（RWS），严格控制混杂因素条件下进行分层分析，期待中国宫颈癌大数据还原腹腔镜手术治疗的真相[30]。