氯米芬抵抗型多囊卵巢综合征的助孕策略

王宝娟，宋佳怡，宫政，夏天，马瑞红

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是一种常见的生殖、内分泌以及代谢紊乱疾病，临床表现主要为月经紊乱、持续排卵障碍、高雄激素血症、卵巢多囊样改变等，PCOS在育龄期女性中的发病率为8%～13%[1]，占无排卵不孕症的80%[2]。故有生育要求的PCOS患者基本治疗方案是诱发排卵，目前，枸橼酸氯米芬（clomiphene citrate，CC）是PCOS患者诱导排卵的一线药物[3]。但仍有15%～40%的女性对氯米芬不敏感[4]，出现氯米芬抵抗。临床上，PCOS患者连续3个治疗周期采用剂量不超过150 mg的CC仍无排卵，或连续6～9个周期经CC治疗排卵后仍未受孕的患者，称为氯米芬抵抗型PCOS（clomiphene-resistant PCOS，CCR-PCOS）[5]或难治性PCOS。

1 CCR-PCOS患者促排卵前干预

CCR-PCOS患者的病因学、病理生理学及临床表现具有高度异质性和复杂性。其生殖功能障碍可能由肥胖、胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）、高雄激素和高黄体生成激素（luteinizing hormone，LH）等病理、生理改变互为因果、相互作用，导致排卵障碍、卵母细胞及胚胎质量下降、子宫内膜容受性下降而引起[6]。

1.1 生活方式管理 PCOS妇女中有30%～60%伴有肥胖或超重[7]。国内外的PCOS诊疗指南中指出生活方式调整及减重是肥胖型PCOS的基础治疗方案[8-9]。有研究显示减重可改善肥胖型PCOS患者的内分泌水平，促进排卵，提高临床妊娠率[10]。故建议PCOS患者通过定期、适度的体育活动[11]，并改善饮食结构，如摄取低卡路里、低糖及低脂饮食，减少膳食等方式减重[12]。

1.2 改善IR 50%～80%的PCOS患者伴有IR[13]，胰岛素水平的持续升高直接刺激卵巢分泌雄激素，并通过下丘脑-垂体-卵巢轴间接刺激雄激素的分泌，进而影响排卵[14]。IR不仅是PCOS发病的基础，也是导致CCR-PCOS发生的重要因素[15]，已有研究发现，相较于单纯使用CC促排卵的群体，CC联合降糖药物患者的排卵率更高[16]。

二甲双胍（Metformin）是目前研究最广泛的胰岛素增敏剂，增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用，抑制肝脏糖异生，其直接作用于卵巢，可改善IR，降低血清胰岛素水平，从而抑制卵巢雄激素的产生[17]。另外，二甲双胍可降低三酰甘油和低密度脂蛋白胆固醇水平以及促进减重[18]，也被认为是治疗非肥胖型PCOS患者无排卵性不孕的有效治疗方法[19]，并能降低PCOS患者发生卵巢过度刺激综合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS） 的风险，是CCRPCOS患者促性腺激素（gonadotropins，Gn）促排卵前的预治疗方法[9]。

1.3 降低雄激素水平 研究显示CC的类雌激素作用可以部分抑制早发的LH峰，但在卵泡期高雌激素的负反馈作用却会导致卵泡刺激素（folliclestimulating hormone，FSH）水平下调，整体来说并不能改变机体因雄激素导致的FSH/LH比例失调的状态[20]。CC促进FSH和LH脉冲频率同时增加，在应用CC的过程中，雄激素水平过高的患者往往治疗效果不佳。

目前用于降雄激素的药物主要有短效复方口服避孕药（combined oral contraceptive，COC）及螺内酯。COC可抑制下丘脑-垂体分泌FSH，进而抑制卵泡膜细胞产生雄激素；COC中雌激素成分可提高性激素结合蛋白（sex hormone-binding globulin，SHBG）水平，减少循环中游离睾酮；COC中孕酮可竞争抑制P450c17/17-20裂解酶活性，减少肾上腺雄激素的生成，在靶器官水平与雄激素受体竞争性结合，阻断雄激素的外周作用[21]。但临床使用COC时需注意其禁忌证[10]。螺内酯是拮抗醛固酮的利尿剂，适用于COC治疗效果不佳、有COC禁忌或不能耐受COC的患者，用药期间须注意定期检查血钾水平，防范高钾血症[9]，且用药期间不应备孕。

1.4 降低血脂水平 PCOS妇女不仅仅有月经紊乱、持续排卵障碍，还表现为长期代谢异常、血脂异常及远期心血管疾病风险[22]。血清肉碱是反映PCOS患者代谢功能障碍的重要指标，能够降低血脂水平而对脂质谱无任何影响[23]。Ismail等[24]研究发现单用左旋肉碱辅助治疗CCR-PCOS，排卵率和妊娠率均有明显改善。另有研究认为二甲双胍联合左旋肉碱是治疗肥胖型CCR-PCOS患者的首选用药，但该研究未对药物的不良反应及活产情况进行评估[25]。

此外，他汀类药物可以通过降低肝脏胆固醇的产生来降低低密度脂蛋白胆固醇。但是目前他汀类药物的不良反应包括胃肠道反应、肝肾功能损害、横纹肌溶解症，并具有潜在的致畸作用，PCOS患者用药期间必须有效地避孕。

2 CCR-PCOS的促排卵治疗方案

2.1 促排卵药物的使用

2.1.1 来曲唑（letrozole，LE）LE是新一代高效选择性芳香化酶抑制剂，可抑制非甾体芳香化酶由雄激素向雌激素转化的过程[26]。并通过负反馈刺激垂体，增加内源性FSH和LH的产生和释放。此外，LE还能增强FSH受体基因的表达，提高卵泡对FSH的敏感性，从而促进卵泡生长[27]，是目前治疗CCR-PCOS不孕症有效、可靠的治疗方法[28]。其不良反应包括胃肠道功能紊乱、乏力、潮热、头痛和背痛[29]。

既往研究表明，与CC相比，LE在改善妊娠结局、促进排卵和提高出生率方面都有优势[30]。Rezk等[31]研究显示，单纯使用LE的CCR-PCOS患者排卵率、临床妊娠率、多胎妊娠率较CC联合二甲双胍患者高，其优势卵泡较多、子宫内膜厚度较好、不良反应较少，患者可接受度较高。

2019年Yu等[4]一项针对CCR-PCOS不孕患者的大样本Meta分析发现，与腹腔镜卵巢打孔术（laparoscopic ovarian drilling，LOD） 组比较，LE组排卵率、妊娠率、活产率以及流产率方面无显著差异，但每个LE治疗周期的成本明显低于LOD所需的住院费用。故对于CCR-PCOS患者，医疗费用可能是选择诱导排卵治疗的决定性因素。一项随机对照试验比较了LE和纯化尿FSH（uFSH）治疗CCR-PCOS妇女的成本效益，结果显示LE和uFSH均能有效治疗CCR-PCOS，但LE的成本效益较高[32]。

2.1.2 GnGn包括人绝经期促性腺激素（human menopausal gonadotropin，HMG）、高纯度FSH（HPFSH）和基因重组FSH（rFSH），是治疗CCR-PCOS患者的二线药物。Abu Hashim等[16]研究证明了Gn的优越性，认为一般CCR-PCOS患者首先尝试二甲双胍联合CC治疗，若疗效不佳，可考虑使用Gn。同时，临床上建议采用低剂量阶梯方案和适当的B型超声（B超）监测，尽量减少多胎妊娠的风险[2,33]。Zhao等[34]采用LE联合低剂量高纯度HMG（highly purified HMG，HP-HMG）治疗CCR-PCOS妇女，结果显示在395个周期内，该组患者的持续妊娠率为28.24%，每周期排卵率为97.7%，单卵泡发育率为70.9%，且无严重OHSS、多胎妊娠、局部或全身不良反应，因此LE联合低剂量HP-HMG可能是减少CCR-PCOS妇女卵巢过度刺激、提高妊娠率的有效且安全的选择。Ghanem等[35]将CC联合低剂量HP-FSH应用于CCRPCOS患者，与单独应用HP-FSH相比，CC联合低剂量HP-FSH可显著提高排卵率，并能减少HP-FSH的使用量。LE联合HMG是减少CCR-PCOS患者OHSS的有效方案。这种组合可能更适合对Gn特别敏感的患者[36]。

2.2 LOD LOD是一种针对PCOS不孕妇女，替代卵巢楔形切除术的微创手术，其促排卵效果与Gn相似。LOD对CCR-PCOS不孕患者来说是一种有益且经济的二线治疗方法[37]，但其促排卵的作用机制尚不明确。有学者认为LOD破坏了卵巢滤泡和部分卵巢间质，导致局部和全身雄激素水平降低，进而使FSH水平升高、卵泡内芳香化酶活动增强、卵泡内环境从雄激素主导转变为雌激素主导[38]，这可使一部分卵巢组织内卵泡发育成熟并排卵。最新的一项Meta分析表明，单侧LOD（ULOD）与双侧LOD（BLOD）在排卵率、临床妊娠率、活产率及流产率等方面差异无统计学意义；两种手术方法对抗苗勒管激素（anti-Mullerian hormone，AMH）的降低具有可比性，BLOD比ULOD更有可能导致AMH的下降，这可能与术中热能不同有关[39]。研究发现，LOD术中热能的调整可以优化LOD的效率[40]。Rezk等[41]研究发现热能调整（60焦耳/cm3）的ULOD治疗后排卵率和妊娠率与固定热能（1 200焦耳）的BLOD相当。此外，LOD并不增加多胎妊娠或OHSS的风险。其缺点主要是需要全身麻醉和手术；术中并发症如子宫卵巢固有韧带损伤、卵巢打孔处出血和肠管热损伤等较罕见；另外LOD术后有医源性粘连或可能对卵巢储备产生负面影响[37-38]。

20%～30%的无排卵性PCOS女性经LOD治疗后排卵情况无明显改善，具体原因未明。但研究显示，对于肥胖（BMI≥25 kg/m2）、不孕年限＞3年、LH水平＜10 IU/L、高雄激素[睾酮水平≥4.5 nmol/L、游离雄 激 素 指 数 （free androgen index，FAI）＞15]且AMH≥7.7 ng/mL的CCR-PCOS女性，LOD治疗后生殖结局不佳[42]。因此应在LOD术前进行评估，减少超重或肥胖女性围手术期风险，并且术中应使用最低有效干预/能量来达到排卵的目的，减少对卵巢储备的潜在影响[2]。

3 体外受精-胚胎移植（in vitro fertilizationembryo transfer，IVF-ET）

CCR-PCOS患者一线、二线方案促排卵治疗失败或者存在其他IVF指征（如高龄、输卵管因素或男方因素等导致不孕）时，推荐应用IVF助孕。PCOS患者在接受IVF治疗时存在周期取消率高、卵巢刺激时间长、卵子质量较低等问题，且其价格昂贵，具有较高的社会、经济、心理负担。另外，对CC抵抗、对低剂量Gn长时间不反应等患者，可采用未成熟卵体外培养（in vitro maturation，IVM）技术。有研究显示，IVM新鲜移植周期存在临床妊娠率低、流产率高、胚胎停育发生率高等问题，其临床应用仍存在争议[21]。

4 结语

综上所述，针对CCR-PCOS患者的治疗，前期须做好生活方式管理、改善胰岛素水平、降低雄激素及血脂水平，临床中在考虑患者医疗成本效益的前提下，做好患者OHSS及多胎妊娠风险评估，可在LE、Gn及LOD等治疗方式中选用单一或联合的促排治疗方案，以期达到良好的治疗效果。