45，X/46，X Y嵌合体一例并文献复习

赵海君，卢静，张皙卉，邢晓媛

45，X/46，XY是一种罕见的性染色体异常嵌合导致性腺发育异常的疾病。主要与Y染色体微缺失、性别决定基因SRY以及其他性别决定基因的突变或调节异常有关[1]。临床表现为从女性生殖器模糊到男性无精子症等一系列症状和体征。外周血染色体核型中异常核型嵌合比例与临床表现之间没有明显相关性，文献很少报道45，X/46，XY嵌合型患者具有生育能力。本文就临床上发现的1例45，X/46，XY嵌合型性腺发育不良女性患者予以详细报道，并对相关文献进行复习，以增加对该病的认识。

1 临床资料

患者 19岁，社会性别为女性，未婚，因原发闭经、咨询婚姻生育问题，于2018年8月6日就诊。患者于1998年出生，阴道顺产。出生时母亲年龄26岁。本次妊娠为母亲在服装厂车间工作1年后自然妊娠，妊娠前后未补充叶酸。早孕期（停经30～40 d）曾有感冒发热用药史（具体不详）。孕4个月余至分娩均在煤厂工作。孕期于当地个体门诊定期检查，孕4个月余曾咨询B型超声（B超）医师胎儿性别，未告知，但告知胎儿外生殖器未见明显异常。后足月于家中分娩，出生体质量约2～2.5 kg。约7岁时发现身材矮小，7～8岁身高仅似4～5岁幼儿，诉语言、运动、智力等与同龄人类似。15～16岁约1米高，近2年（17～19岁）身高有增长。现身高148.5 cm，体质量43.5 kg。上学至19岁，中专学历。至今无月经来潮，拟结婚面临生育问题前来就诊。家族史：患者父母及1个弟弟均身体健康，弟弟染色体正常。否认父母近亲结婚，否认家族类似病史及其他遗传病史。查体：后发际线低，眉毛头发浓密，颈部略短，伴不明显之颈蹼，双耳部位均见多个耳前耳赘；双乳房及乳头未发育，前胸腹部及背部上方可见多发痣；手指长，骨节明显，无手掌肥厚及手指短粗现象，轻度肘外翻。妇科查体示：女性外阴，幼稚型，浅粉色，无明显色素沉着，阴蒂偏大，阴毛稀疏，仅位于双侧大阴唇处，阴阜处未见阴毛发育，小阴唇偏小，阴道外口小，稍潮红，长约7 cm，子宫体小。肛诊示：盆腔空虚，中央可触及一横行皱褶。

辅助检查：抗苗勒管激素（AMH）0.597 ng/mL。性激素：卵泡刺激素（FSH）59.49 mIU/mL，黄体生成激素（LH）25.48 mIU/mL，雌二醇（E2）34.74 pg/mL，睾酮（T）0.699 ng/mL，孕酮（P）1.352 ng/mL，垂体泌乳素（PRL）435.61μIU/mL。腹部超声：盆腔内可见似子宫体回声，大小约2.1 cm×1.1 cm×0.9 cm，轮廓清，肌壁回声均匀，内膜显示不清，考虑始基子宫，未探及双侧卵巢回声。中下腹部计算机断层扫描（CT）示：子宫体积明显小，两侧附件区显示欠清，中下腹未见明显异常。盆腔磁共振成像（MRI）：女性生殖系统畸形，扫描范围内见左肾囊肿。细胞遗传学检查：外周血淋巴细胞培养G显带分析，分辨率为320～400条带水平，染色体核型为45，X[40]/46，XY[20]（见图1、图2）。

图1 45，X染色体核型图

手术治疗：2018年12月14日行腹腔镜手术，术中见盆腔中央条索状肌性结构，长5 cm，中间稍增粗宽约1.5 cm，紧贴盆壁向两侧延伸，似输卵管样结构，分别长6 cm，末端似小伞样结构。左侧可见一长条形性腺样结构，约2 cm×0.3 cm，灰白色。右侧可见一似性腺结构，约1 cm×1 cm×0.8 cm，部分淡黄色，部分灰白色。行腹腔镜下始基子宫切除术+双侧附件（性腺？）切除术。术中沿阔韧带电凝并切除条索状肌性结构，未见明显的宫颈结构。标本肉眼所见：始基子宫？1.5 cm×1 cm。左侧长条形性腺样结构2 cm×0.3 cm，灰白色。右侧性腺1 cm×1 cm×0.8 cm，部分灰白色，部分淡黄色，纵行切开见其内为质软淡粉色疏松结构。术后病理：可见输卵管、卵巢组织；局灶肌层增厚，腔内无上皮，可疑始基子宫。免疫组织化学：CD117（+），甲胎蛋白（AFP，-），CD30（+），上皮膜抗原（EMA，-），Ki67（-），婆罗双树样基因4（SALL4，-），胎盘碱性磷酸酶（PLAP，局灶+），OCT3/4（+），D2-40（-）。诊断为45，X/46，XY混合性性腺发育不良。术后给予雌激素对症治疗，促进第二性征发育，适当补充钙等预防骨质疏松，并积极预防其他并发症。患者有一定程度的阴道发育，婚后可完成正常的性生活，但由于卵巢生殖功能丧失，一般不能完成生育功能。

2 讨论

图2 46，XY染色体核型图

2.1 45，X/46，XY临床表现及发病机制 性染色体异常是导致人类胚胎性分化异常的关键环节之一，大约占41%，45，X/46，XY嵌合体导致的性腺发育不良在临床较少见，发病率为1/50 000～1/100 000，表现为不同程度的性发育异常及身材矮小[2]。45，X/46，XY混合性性腺发育不良患者诊断年龄相差很大，从产前到成人不等。在青春期就诊的原因主要是原发性闭经和青春期延迟，在成年人主要是继发性闭经或不孕[3]。患者可以表现为女性也可为男性，女性患者常有外生殖器幼稚、身材矮小，男性患者一般为无精子症[4]。临床表现为Turner综合征的患者中约2%～5%核型为45，X/46，XY[5]。

45，X/46，XY嵌合体患者因体内含有Y染色体的细胞株，外生殖器可以表现为不同程度的男性化或女性外观。45，X/46，XY嵌合体的形成与胚胎早期细胞分裂过程中Y染色体的不分离有关[6]。本例患者外生殖器发育幼稚，阴蒂偏大，考虑发育过程中可能受到过促使向男性表型发育的因素影响。

如果出现SRY基因变异失活也会导致原始性腺不能分化为睾丸，外生殖器表现为女性外观。文献报道，45，X/46，XY患者的Y染色体存在缺失或重复等异常[7-8]。45，X细胞株缺少第2条X染色体，可致卵巢不能充分发育而出现条索状性腺。本例患者可见始基子宫，未发现明显卵巢回声。

X染色体上存在决定身高的矮小同源盒基因（SHOX），位于Xp11～Xp22区域。如果所在染色体片段单体、部分单体或缺失，可导致SHOX基因单倍剂量不足或缺乏，而嵌合体患者的嵌合比例不同也会影响SHOX基因表达，患者可出现身材矮小、骨骼畸形等症状[9-11]。本例患者身材偏矮小，不到150 cm，且有轻度肘外翻。

2.2 45，X/46，XY与性腺恶变 45，X/46，XY性腺发育不良患者因体内含有Y染色体，需警惕性腺恶变风险，发生率约为15%～20%[12]，主要是性腺母细胞瘤。董红等[13]报道了6例45，X/46，XY女性患者，B超未见子宫或始基子宫，双侧卵巢显示不清，行腹腔镜下双侧性腺切除术，2例病理提示为性腺母细胞瘤。范舒旻等[14]也报道了10例45，X/46，XY患者，其中5例为女性，5例为男性。5例女性患者中有3例超声未探及双侧卵巢，但活检病理仍发现1例为双侧睾丸发育不良，且一侧睾丸局部为性腺母细胞瘤。因此超声未探及卵巢者仍不能除外性腺恶变风险。对于本例患者，虽然腹部CT和盆腔超声均未发现睾丸或类似的组织，但仍不能完全除外性腺恶变可能，因此建议患者进一步剖腹探查，活检病理未发现恶变。

2.3 45，X/46，XY生育问题 45，X/46，XY嵌合体患者由于性腺发育不良，常常不具有生育功能。文献报道此类患者若为男性，常常表现为无精子症，不具有生育能力[15]，少部分表现为少弱精子症，偶有报道45，X/46，XY患者自然生育，后代均正常[16]。表型为女性的45，X/46，XY患者自然受孕率很低（2%～8%），患者一般有原发或继发性闭经、不孕等表现，且绝大多数会发展为卵巢衰竭[17]。在卵巢功能尚存时采取卵巢组织冷冻或可为此类患者保存生育力的一种尝试。

综上所述，45，X/46，XY嵌合体所致性腺发育不良可导致女性严重的性腺发育异常及身材矮小等，且有性腺组织恶变风险。但目前尚无根治方法，因此提倡优生优育，做好产前诊断，尽可能早发现、早干预，改善症状，预防恶变，改善患者生活质量。未来随着病例数量的积累和检测技术的发展，会增加对45，X/46，XY嵌合体发病机制、临床表现、诊疗和遗传等方面的了解，从而做出对此类患者更好的诊疗和预防措施。