完全型雄激素不敏感综合征2例临床特点及处理

陶虹江，陈捷，陈小燕

雄激素不敏感综合征（androgen insensitivity syndrome，AIS）是一种X连锁隐性遗传性疾病，患者的染色体为46，XY，主要发病原因为雄激素靶器官上的雄激素受体（androgen receptor，AR）出现障碍而导致对雄激素不反应或反应不足[1]。临床上根据患者有无男性化表现将AIS分为完全型AIS（CAIS）和不完全型AIS（IAIS）[2-3]。CAIS患者自幼按女性生活，性腺可位于大阴唇、腹股沟或腹腔内，发育不全或位置异常的睾丸容易发生肿瘤。本研究回顾性分析南京医科大学附属妇产医院（我院）收治的2例CAIS患者的临床特点和诊疗过程，以期提高对CAIS的诊断及有效治疗。

1 临床资料

1.1 病例1 患者 女，15岁，因至今无月经初潮于2015年8月14日就诊于我院。患者13岁时双乳发育，偏小，现15岁，无月经初潮来临，无周期性下腹痛。2014年9月17日于外院行B型超声（B超）检查示始基子宫，性激素检查示：雄激素明显增高，达17.5 ng/mL（正常参考值0～2.77 ng/mL），外周血染色体检查示：400～500带46，XY。外祖父、外祖母为近亲（表兄妹）结婚。患者身高173 cm，体质量51 kg，声音细，无喉结，乳房发育TannerⅢ级，乳头偏小，乳晕颜色浅，无腋毛。妇科检查示：外阴幼女型，阴蒂不大，无阴毛，阴道畅，棉签可探入6 cm。肛查子宫示：未探及子宫样结节，双侧腹股沟韧带及两侧阴唇内未触及包块或结节。性激素检查示：卵泡刺激素（FSH）15.2 mIU/mL，黄体生成激素（LH）38.3 mIU/mL，雌二醇（E2）134 pg/mL，孕激素（P）1.98 ng/mL，雄激素（T）17.5 ng/mL。外周血染色体检查示46，XY。盆腔磁共振成像（MRI）检查示：双侧髂外血管旁实性结节影，考虑为发育不良的睾丸可能，子宫及双侧卵巢未见。于2015年8月28日在全身麻醉下进行腹腔镜探查术+双侧腹股沟包块切除术，术中探查示：子宫、输卵管和卵巢缺如，在双侧腹股沟管入口处分别见瓷白色条索状物（患者母亲拒绝提供图片），充分游离后切除双侧腹股沟包块，同时行腹股沟管内口修补术。术后常规病理报告示：双侧均为睾丸组织；“双侧隐睾组织”发育不良，伴有部分附睾组织，伴结缔组织囊肿；“左侧”支持细胞瘤样增生，“右侧”间质细胞瘤样增生。通过腹腔镜下隐睾切除手术后血清雄激素水平明显下降，术后给予口服雌激素治疗，第二性征维持良好。隐睾切除术后随访2年，患者第二性征维持良好，复查血清E2水平42～48 pg/mL，双能X线骨密度检查提示骨量偏低，乳腺超声及肝肾功能正常。

1.2 病例2 患者 女，17岁，因至今无月经初潮于2016年4月7日就诊于我院，13岁时双乳发育，偏小，现17岁，无月经初潮，无周期性下腹痛。2014年12月外院B超提示先天性无子宫可能。无特殊家族史。身高165 cm，体质量45 kg，声音细，无喉结，乳房发育TannerⅣ级，乳头较小，乳头、乳晕颜色较浅，无腋毛。外阴幼女型，无阴毛，可见阴道口与尿道口，阴道畅，棉签可探入6～7 cm，肛查宫颈及宫体缺如，双侧附件未触及明显包块，双侧腹股沟韧带及两侧阴唇内未触及包块或结节。性激素检查示：FSH为6.26 mIU/mL，LH为39.36 mIU/mL，E2为31 pg/mL，P为0.74 ng/mL，T为5.68 ng/mL。外周血染色体检查示：46，XY。盆腔MRI示：双侧髂外血管旁实性结节影，考虑为发育不良的睾丸可能，子宫及左侧卵巢未见显示，右侧附件区小囊性信号影。于2016年9月7日在全身麻醉下进行腹腔镜探查术+双侧腹股沟包块切除术，术中探查示：子宫、输卵管和卵巢缺如，在双侧腹股沟管入口处分别见瓷白色条索状物（见图1、图2），充分游离后切除双侧腹股沟包块，同时行腹股沟管内口修补术。术后常规病理报告示：“左侧隐睾”睾丸组织，伴纤维细胞增生；“右侧隐睾”睾丸组织。通过腹腔镜下隐睾切除手术后血清雄激素水平明显下降，术后给予口服雌激素治疗，第二性征维持良好。隐睾切除术后随访2年，患者第二性征维持良好，复查血清E2水平35～44 pg/mL，双能X线骨密度检查提示骨量偏低，乳腺超声及肝肾功能正常。

2 讨论

图1 病例2患者左侧隐睾

CAIS是由于AR基因异常，导致胚胎组织对雄激素不敏感，Wolff管及泌尿生殖窦分化为男性生殖管道受阻，睾丸下降受限成为隐睾，可位于腹盆腔、腹股沟管或大阴唇等睾丸下降途径中的任何部位，表现为男性内生殖器和女性外生殖器[1-2]。因性腺是睾丸，其间质细胞的雄激素合成正常，血浆中会有足够的雄激素水平和适量的雌激素水平，但因AR基因缺陷，靶细胞不能产生相应的受体，雄激素不能与受体结合发挥正常的生物学效应，从而影响患者向男性化方向发展。而患者体内雌激素受体正常，睾酮经芳香化酶作用转变为雌激素，从而使第二性征向女性化发展，会有乳房发育，表现为女性外生殖器，但无女性内生殖器管道，阴、腋毛稀少或缺如[2-3]。本研究中的2例患者均无AIS家族史，故考虑可能为基因突变所致。由于CAIS患者早期除性腺位置异常外，无其他明显异常表现，往往到青春期后因原发性闭经伴或不伴腹股沟包块就诊。本研究中的2例患者均因青春期后月经初潮未至来我院就诊，社会性别和心理性别为女性，有乳房发育，无明显男性化表现，无腹股沟包块。CAIS的诊断目前主要依靠临床体征及染色体检查，AR基因的检测和分析是确诊的方法之一。鉴别诊断需排除46，XY单纯性腺发育不全、17α-羟化酶缺乏。前者性激素水平低下，无乳房发育，但有子宫，人工周期可来月经，后者睾酮水平低下，孕酮水平升高，无乳房发育，亦无子宫，常伴有高血压、低血钾。

CAIS患者睾丸发育异常导致原始生殖细胞成熟障碍，可在曲细精管内逐渐形成肿瘤前驱病变，继续发展可形成精原细胞瘤、性母细胞瘤等生殖细胞肿瘤，而持续高水平的LH还会导致睾丸间质异常增生，形成支持细胞瘤、间质细胞瘤等非生殖细胞肿瘤。因此，CAIS患者的睾丸有发生肿瘤的风险，建议预防性切除隐睾[1,4]。然而，过早切除隐睾会导致患者雌激素缺乏，不利于青春期骨骼生长和女性第二性征的发育。因此，隐睾切除时机尚有争议，目前推荐在青春期后一旦身高与乳房发育成熟即可行隐睾切除，但如在青春期前发现睾丸恶变倾向则需及时切除[1,5]。本研究中的2例患者就诊时身高已达成年女性身高，乳房已发育成熟，因此切除睾丸时机适宜。因患者睾丸可位于腹盆腔、腹股沟管或大阴唇等睾丸下降途径中的任何部位，腹腔内的睾丸切除可选择腹腔镜下切除，如进入腹腔后未发现性腺，应考虑性腺是否位于腹股沟管内口处，可沿圆韧带进行探查，或尝试牵拉通入腹股沟管内的韧带，往往能够找到发育不良的睾丸；腹股沟或大阴唇内的睾丸可行腹股沟管探查术或在疝修补术中切除，必要时可联合使用腹腔镜手术。手术前盆腔MRI检查比超声检查更具优势，可以进一步明确隐睾的位置。本研究中的2例患者均无明显腹股沟包块或疝，高度可疑睾丸位于腹腔内，故予盆腔MRI检查，发现隐睾位于双侧髂外血管旁，病例1患者超声检查提示始基子宫，但MRI显示并无子宫。因此，术前盆腔MRI检查有更好的评估和定位作用，并且为手术路径和方式的选择提供了更准确的依据。

图2 病例2患者右侧隐睾

CAIS患者睾丸切除后需长期补充雌激素以维持女性第二性征，并防止骨质疏松症的发生。雌激素有促进骨骺端闭合的作用，故不宜过早补充[5]。本研究中的2例患者身高已达成年女性，不存在使用过早的问题，因此术后即开始补充雌激素。术后随访2年，第二性征维持良好，但骨量仍低于同年龄正常标准，后续治疗应重视钙剂的补充。CAIS患者虽无子宫，无生育功能，但本研究中的2例患者阴道长度超过5 cm，成年后可以有性生活，可用阴茎假体顶入法加长阴道长度，无需人工造穴、阴道成形。此外，由于生理的缺陷，CAIS患者可能存在悲观、抑郁、焦虑、孤独等负面情绪，因此需要关注患者的心理治疗，必要时需提供适当的心理咨询。