常规超声及超声造影对甲状腺囊性乳头状癌的诊断价值

胡海平，赵海娜，马步云，何玉霜，骆洪浩

610041成都，四川大学华西医院 超声医学科

甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)是最常见的甲状腺恶性肿瘤，约占全部甲状腺癌的85%～90%，恶性程度低，预后较好[1]。PTC多表现为低回声实性结节[2]，也可表现为囊性结节内有实性成分突起，可被误认为良性病变，其相关报道较少[3]。近年来，超声造影(contrast-enhanced ultrasonography，CEUS)作为医学影像学领域发展最快的技术之一[4]，逐渐推广到甲状腺疾病的诊断中，该技术对肿瘤内微血管的灌注状态、血流分布和差异动态观察的价值已得到肯定[5]。本文通过回顾分析，将甲状腺囊性乳头状癌(囊性亚型)与甲状腺经典型乳头状癌(经典亚型)的常规超声和CEUS特征进行比较，以期为甲状腺囊性乳头状癌的诊断提供更多有价值的依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2013年5月至2019年4月于我院行常规超声及CEUS检查且经病理证实为甲状腺囊性乳头状癌的患者69例(囊性亚型组)，随机选取同期行常规超声及CEUS检查且经病理证实为甲状腺经典型乳头状癌患者300例(经典亚型组)作为对照。

1.2 仪器与方法

采用Philips IU22彩色多普勒超声仪，线阵探头频率5～12MHz和3～9MHz。造影剂采用SonoVue，使用前加入5mL 0.9%NaCl溶液并充分振摇成乳状微泡悬液。应用Q-Lab分析软件分析获得时间-强度曲线(time-intensity curve，TIC)参数。

首先行甲状腺常规超声检查。记录甲状腺背景回声以及结节部位、大小、形态、边界、纵横比(本研究将纵横比>1与=1合并为≥1变量值进行分析)、实性成分回声、回声特征、后方回声、周边声晕、钙化灶(直径≤1mm的点状强回声定义为微钙化灶[6])、侵犯被膜、淋巴结转移情况、血供(血流Adler评级分0～3级[7])等。如为单发PTC待诊结节，则对该结节进行造影；如为多发结节，则对符合PTC待诊条件的较大结节进行重点观察。选定结节的最大纵断面，固定探头，切换至造影模式，双幅实时显示造影过程。嘱患者平静呼吸，避免说话及吞咽动作。抽取1.0mL造影剂微泡悬液经肘部浅静脉快速团注，继以5mL 0.9%NaCl溶液冲洗，注入造影剂的同时开始计时，连续实时观察结节的灌注过程150sec并存储动态图像。造影结束后回放动态录像，观察并记录结节的CEUS灌注特征，包括增强均匀性(均匀、不均匀)、强度(无增强、低增强、等增强、高增强，若灌注强度不均匀，则以结节内面积>50%区域的灌注强度为准)等。然后分别选取PTC结节及周围组织的感兴趣区(region of interest，ROI)，采用Q-Lab分析软件定量分析，获得参数包括：1)灌注参数：峰值强度(peak intensity，PI)、达峰时间(time to peak，TTP)、上升时间(rise time，RT)、上升斜率(wash in slope，WIS)；2)廓清参数：峰值强度减半时间(time from peak to one half，TPH)；3)综合参数：曲线下面积(area under the curve，AUC)、造影剂平均渡越时间(mean transit time，MTT)。两组结节与其周围组织ROI的参数相应差值用△PI、△TTP、△RT、△WIS、△TPH、△AUC、△MTT表示。

1.3 统计学分析

采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。计数资料采用χ2检验进行比较；计量资料符合正态分布的以均数±标准差(x±s)描述，采用t检验进行比较,不符合正态分布的以中位数(四分位数间距)[M(IQR)]描述，采用秩和检验进行比较；两组变量相关性采用秩相关检验；以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者一般情况

囊性亚型组和经典亚型组年龄分别为23～64岁和18～72岁，均数为(41.9±11.1)岁和(43.0±11.4)岁，差异无统计学意义(P=0.456)。囊性亚型组男性31例，女性38例；经典亚型组男性74例，女性226例，性别分布差异有统计学意义(P=0.001)。

2.2 两组常规超声特征

两组患者甲状腺背景回声(均仅有1例呈亚急性甲状腺炎改变，未纳入分析)比较，经典亚型组呈桥本氏甲状腺炎不均匀背景者明显多于囊性亚型组，差异有统计学意义(P<0.001)。囊性亚型组和经典亚型组结节最大径(中位数)分别为23.0(18.0)mm和9.0(7.0)mm，差异有统计学意义(P<0.001)，囊性亚型组最大径明显较经典亚型组大。两组结节边界、形态、纵横比、实性成分回声、伴钙化灶情况、血流Adler分级比较，差异有统计学意义(P<0.05)；两组结节后方回声变化(囊性亚型组后方回声增强4例未纳入统计分析)、周边是否有低回晕、是否探及侵犯被膜、是否探及异常淋巴结的差异无统计学意义(P>0.05)(表1)。

两组结节秩相关分析，Adler分级与最大径呈中等正相关，经典组秩相关系数(rS)=0.612，P<0.001，囊性组rS=0.426，P<0.001。

2.3 两组CEUS 灌注特征及TIC参数

两组结节增强均匀性及增强强度比较，差异有统计学意义(P<0.05)(表1)。

表1 两组PTC结节常规超声特征及CEUS灌注特征

Table 1. Conventional Ultrasound and CEUS Perfusion Characteristics of PTC Nodules in Two Groups

VariableCystic subtype (n=69)Classic subtype (n=300)χ2PThyroid gland echo19.964<0.001 Normal63195 Uneven change5104Shape—0.042∗ Regular69 Irregular63291Boundary44.217<0.001 Distinct2012 Indistinct49288Aspect ratio57.254<0.001 <14765 ≥122235Parenchymal echogenicity27.315<0.001 Hypoechoic52285 Isoechoic1715Uniformity of echo —0.011∗ Uniform023 Nonuniform69277Posterior echo—0.071∗ No61254 Attenuated446Peripheral halo—0.349∗ No64287 Yes513Calcified lesion23.363<0.001 No290 Microcalcification59184 Coarse calcification212 Both614Capsule invasion0.9950.319 No34128 Yes35172Lymph node metastasis1.2790.258 No53248 Yes1652Adler blood flow classification45.527<0.001 011164 133103 22030 353

(Table 1 continues on next page)

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VariableCystic subtype (n=69)Classic subtype (n=300)χ2PEnhancement uniformity10.6090.001 Uniform149 Nonuniform68251Enhancement intensity7.3710.025 Low58239 Equal551 High610

CEUS: Contrast-enhanced ultrasound; PTC: Papillary thyroid carcinoma.

*: Exact probability test was adopted.

经典亚型组结节与结节周围组织TIC参数比较，PI、RT、WIS、TPH、MTT的差异有统计学意义(P<0.05)，结节比周围组织PI较小，RT、WIS、TPH、MTT较早(表2)；囊性亚型组结节与结节周围组织TIC参数比较，PI、TTP、RT、TPH、AUC、MTT的差异有统计学意义(P<0.05)，结节比周围组织PI、AUC较小，TTP、RT、MTT较早，TPH较晚(表3)。两组结节与其周围组织TIC参数相比，均为结节PI更低、AUC更小。两组间结节与其周围组织TIC参数差值比较，△PI、△AUC、△WIS的差异无统计学意义(P>0.05)，△TTP、△RT、△TPH、△MTT的差异有统计学意义(P<0.05)，囊性亚型组较经典亚型组TTP、RT、MTT更早，TPH更晚(表4)。

表2 囊性亚型组PTC结节与结节周围组织TIC参数比较

Table 2. TIC Quantitative Parameters of PTC Nodules and Surrounding Tissue in the Cystic Subtype Group

TIC quantitative parameter Cystic subtype(n=69)Surrounding tissue (n=69)t/ZPPI(x±s)(dB)12.13±2.3112.78±2.43t=3.0400.003TTP(x±s)(s)29.38±6.6631.52±7.06t=-4.928<0.001RT(x±s)(s)18.52±4.2420.19±4.53t=-5.417<0.001WIS[M(IQR)](dB/s)0.45(0.19)0.46(0.17)Z=0.7510.626TPH[M(IQR)](s)124.15(7.60)121.35(8.43)Z=2.559<0.001AUC(x±s)(dB·s)1,486.02±284.701,553.47±313.00t=-2.6290.011MTT[M(IQR)](s)22.40(4.71)23.36(4.65)Z=1.2070.108

TIC: Time-intensity curve; PTC: Papillary thyroid carcinoma; PI: Peak intensity; TTP: Time to peak; RT: Rise time; WIS: Wash in slope; IQR: Interquartile range; TPH: Time from peak to one half; AUC: Area under the curve; MTT: Mean transit time.

表3 经典亚型组PTC结节与结节周围组织TIC参数比较

Table 3. TIC Quantitative Parameters of PTC Nodules and Surrounding Tissue in the Classic Subtype Group

TIC quantitative parameterClassic subtype (n=300)Surrounding tissue (n=300)t/ZPPI (x±s) (dB)12.93±2.1413.53±2.05t=-6.917<0.001TTP[M(IQR)](s)30.88(6.62)30.82(6.26)Z=1.1820.122RT[M(IQR)](s)19.52(4.50)19.69(4.18)Z=1.5020.022WIS(x±s)(dB/s)0.42±0.120.45±0.12t=-7.152<0.001TPH[M(IQR)](s)119.95(7.38)119.98(6.71)Z=2.949<0.001AUC[M(IQR)](dB·s)1,583.42(365.02)1,669.46(325.99)Z=-0.9360.345MTT[M(IQR)](s)23.95(4.37)24.05(4.45)Z=2.933<0.001

Abbreviations as indicated in Table 2.

表4 两组PTC结节TIC参数比较

Table 4. TIC Quantitative Parameters of PTC Nodules in Two Groups

TIC quantitative parameterCystic subtype (n=69)Classic subtype (n=300)ZP△PI[M(IQR)](dB)-0.71(2.11)-0.53(1.91)-0.8600.390△TTP[M(IQR)](s)-1.99(4.05)-0.15(2.96)-4.752<0.001△RT[M(IQR)](s)-1.64(3.02)-0.20(1.93)-5.284<0.001△WIS[M(IQR)](dB/s)-0.04(0.12)-0.03(0.10)-0.6430.520△TPH[M(IQR)](s)2.26(5.12)0.15(3.06)-4.529<0.001△AUC[M(IQR)](dB·s)-73.15(289.24)-66.36(230.14)-0.1300.896△MTT[M(IQR)](s)-1.15(3.11)-0.09(2.58)-3.653<0.001

Abbreviations as indicated in Table 2.

3 讨 论

近年来，全球范围内甲状腺癌的发病率逐年上升，中国甲状腺癌发病率亦呈上升趋势，国内男女发病性别比约为1∶3，以中年人群高发[8]。本研究中两组PTC患者年龄大多分布在30～60岁间，平均(41.9±11.1)岁和(43.0±11.4)岁。经典亚型组女性患者约为男性的3倍，但囊性亚型组男女性别比近1∶1。

超声是甲状腺检查的首选影像学方法，高分辨率超声可检出甲状腺内直径>2mm的微小结节，能够显示甲状腺结节的二维和血流特征，并评估肿瘤有无侵犯被膜和颈部淋巴结有无转移。大部分甲状腺结节为良性病变，以囊实性的结节性甲状腺肿最多见，因此甲状腺囊实性结节通常被认为是良性病变，但相关研究显示，甲状腺囊实性结节的病理标本中约5%为恶性[9-10]。甲状腺结节恶性征象中，特异性较高的为：微钙化灶、边界不清、形态不规则和纵横比>1；其他恶性征象包括实性低回声结节、甲状腺外侵犯、伴有颈部异常淋巴结等[1]。有研究[9,11]提出，当甲状腺囊实性结节具有以下特点时，其恶性可能性较大：结节内实性成分≥50%、实性成分偏心性分布、形态不规则和结节内钙化灶。本研究中，囊性亚型结节的常规超声特征，可表现为实性结节边缘见一个或多个囊泡状无回声区，也可表现为液化范围较大的囊腔内见偏心性不规则实性结节，实性成分大多呈不均匀低回声，伴钙化灶多见，以微钙化灶为主。有学者将上述超声表现称为“囊内钙化结节”征[3,12](图1A、E)。本研究中，囊性亚型组结节最大径中位数明显大于经典亚型组，囊性亚型组最大径大于20mm的占55.0%(38/69)，而经典亚型组占7.3%(22/300)。两组结节大多数表现为边界不清、形态不规则、实性成分回声不均匀、后方回声无明显变化，经典亚型组表现为边界清楚的结节仅约4%，而囊性亚型组约占29%。经典亚型组大多数纵横比≥1，囊性亚型组约占1/3。两组结节血流Adler分级均以乏血供的0级和1级为主，Adler分级与最大径呈中等正相关，经典亚型组0级结节明显较囊性亚型组多(图1B、F)。另外，桥本氏甲状腺炎为PTC危险因素[13]，经典亚型组患者中34.7%呈桥本氏甲状腺炎的不均匀背景，而囊性亚型组仅5例。

随着CEUS在甲状腺疾病诊断中的应用逐步开展，可以为甲状腺结节的诊断与鉴别诊断提供微血管灌注信息。本研究通过CEUS观察囊性亚型结节微血管灌注特征及TIC曲线定量分析，比较与经典亚型结节的异同。

两组结节CEUS灌注特征大多数表现为不均匀低增强或等增强(图1C、G)。甲状腺癌组织中虽有大量的新生血管，但其过生长造成的破坏使血管绝对数量变少，且肿瘤内易形成微血栓致血管狭窄或闭塞，可同时存在局部血供丰富和局部血供缺乏两种情况，从而导致其内部出现不均匀性低增强[14-16]。本研究中，两组有小部分结节呈高增强，经典亚型组10例高增强结节中9例最大径>10mm，囊性亚型组6例高增强结节最大径均>15mm，其中5例最大径>25mm。有学者认为[17-18]，PTC造影灌注特征不同与结节大小有关，直径<10mm的结节多呈现乏血供，以低增强为主，直径为10～20mm的结节可呈现不均匀低增强或点状高增强，而直径>20mm的结节则以弥漫性高增强为主。

一些学者[19-20]的研究显示，PTC微血管密度与CEUS定量参数PI呈高度正相关。新生血管在肿瘤的生长与转移中有重要作用。本研究中，两组PTC结节TIC与周围正常甲状腺组织相比，均为PI值更低、AUC更小，与其呈乏血供一致，同相关研究[21-22]结果相符(图1D、H)。注射造影剂时间引起的差异、甲状腺弥漫性病变引起的腺体血流改变[23]等可导致造影参数改变，为减少个体差异因素影响，本研究用两组间结节与周围组织TIC参数差值进行比较。两组间参数差值△PI、△AUC、△WIS的差异无统计学意义，说明囊性亚型结节与经典亚型结节的乏血供、低灌注是相似的；而△TTP、△RT、△TPH、△MTT的差异有统计学意义，通过对比得出囊性亚型结节比经典亚型结节的达峰更早但廓清更晚。

图1 囊性亚型PTC患者(A～D)及经典亚型PTC患者(E～H)常规超声及超声造影图像

Figure 1. Conventional Ultrasound and CEUS of Patients with Cystic PTC (A-D) and Classic PTC (E-H)

The first row (Panels A, B, C and D) shows a cystic PTC patient. PTC appears calcified nodule in cyst with distinct boundary and irregular shape (Panel A); Dot-like and linear blood flow signals are visible in the parenchyma of the nodule (Panel B); CEUS of the nodule presents nonuniform and low enhancement (Panel C); Panel D shows TIC of the nodule and surrounding tissue. The second row (Panels E, F, G and H) shows a classic PTC patient. The thyroid presents uneven change with Hashimoto’s thyroiditis, PTC solid nodule has unclear boundary, irregular shape, aspect ratio of greater than 1, and microcalcification (Panel E); The nodule presents a deficient blood supply (Panel F); CEUS of the nodule presents nonuniform and low enhancement (Panel G); Panel H shows TIC of the nodule and surrounding tissue. CEUS: Contrast-enhanced ultrasound; PTC: Papillary thyroid carcinoma; TIC: Time-intensity curve.

当甲状腺囊实性结节表现为“囊内钙化结节”征时，即使在边界不清、形态不规则、纵横比失常、侵犯被膜、颈部异常淋巴结等恶性征象不明显的情况下，结合CEUS及TIC参数对比分析，囊性亚型结节表现为乏血供、低灌注同经典亚型结节是相似的，囊性亚型结节相对经典亚型，其达峰更早廓清更晚。

本研究的不足之处在于：属于回顾性研究，可能存在选择偏倚。病例组样本偏小，需要在以后的工作中扩大样本量进一步研究。

综上所述，本研究在掌握PTC囊性亚型及经典亚型常规超声特征基础上，再通过CEUS观察二者的微血管灌注特征及TIC参数定量分析，有助于PTC不同亚型的超声诊断与鉴别诊断。

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