基于SEER数据库分析原发性年轻宫颈腺癌临床病理特点及预后*

彭靓，曹保娣，杜雨璇，王晓晖，周景俭

333000 江西 景德镇，景德镇市第二人民医院 妇科(彭靓、王晓晖、周景俭),内分泌保健科(曹保娣)； 341000江西 赣州，赣南医学院第一附属医院 妇产科(杜雨璇)

宫颈癌作为妇科常见恶性肿瘤之一，其发病率位居女性生殖系统恶性肿瘤之首。据国家癌症中心最新统计，2015年我国宫颈癌发病人数达11.1万，死亡人数大约为3.4万，占女性恶性肿瘤死亡总人数的3.96%，且近年来宫颈癌发病呈年轻化趋势[1-2]。腺癌是宫颈癌常见病理类型，大约占其病理类型的10%～15%[3]。腺癌的生物学行为不同于鳞癌，死亡率较同期鳞癌高，且对化疗和放疗的敏感度低，预后较同期鳞癌差[4-5]。因此，了解此部分患者的临床病理特征及预后影响因素，对临床工作有重要的意义。本研究通过分析美国癌症监测、流行病学和结果(Surveillance，Epidemiology and End Results,SEER)数据库中原发性宫颈腺癌患者的临床病理特征及预后，总结年轻宫颈腺癌的特征，为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料收集

获取美国SEER数据库中2004年1月至2013年12月宫颈腺癌患者数据并整理。纳入标准：1)组织病理诊断为依据国际肿瘤疾病分类第三版(International Classification of Diseases for Oncology Third Edition,ICD-O-3)分类的原发性宫颈腺癌；2)患者的临床信息完整、可供分析;3)患者的生存时间和生存状况明确。排除标准：1)多原发性肿瘤；2)组织病理学确诊为非宫颈腺癌；3)生存预后时间不明者。使用SEER数据库不需要知情同意。

1.2 研究方法

根据年龄将入选的宫颈腺癌患者分为年轻组(年龄≤40岁)和中老年组(年龄>40岁)，比较两组的临床特征及生存预后的差异，并对数据进行分析。

1.3 统计学处理

采用SPSS 23.0统计软件对数据进行处理，计数资料比较采用卡方检验或Fisher精确检验,生存曲线采用Kaplan-meier评估，差异性采用Log-rank回归分析，预后影响因素分析采用Cox回归模型，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般资料

从SEER数据库共获取34 224例宫颈癌病例数据，经筛选后得到6 320例原发性宫颈腺癌患者，平均年龄(47.98±14.12)岁，其中，年轻(≤40岁)宫颈腺癌患者2 205例，平均年龄(34.16±4.68)岁，中老年(>40岁)宫颈腺癌患者有4 115例，平均年龄(55.38±11.71)岁。

2.2 年轻宫颈腺癌发病趋势及病理亚型情况

原发性宫颈腺癌发病例数占所有宫颈癌患者的18.47%。≤40岁宫颈腺癌患者2009年至2013年发病趋势虽有所下降，但仍大约占所有宫颈腺癌患者比例的1/3(图1)。此外，2004年至2013年≤40岁子宫颈腺癌不同病理亚型中，平均每年新发腺鳞癌、腺癌(粘液腺癌除外)、粘液腺癌的例数分别为489.90±34.97、109.10±16.68、33.00±8.49(图2)。

图1 2004年～2013年≤40岁子宫颈腺癌患者发病趋势

Figure 1. Incidence of Cervical Adenocarcinoma in Patients Younger than 40 Years Old from 2004 to 2013

2.3 年轻组与中老年组宫颈腺癌患者临床病理特征比较

将年轻组与中老年组宫颈腺癌临床病理特征进行比较分析，发现这两组数据在婚姻状态、种族、国际妇产科联盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO)分期、肿瘤大小、分化程度、是否放疗等多项临床病理特征间差异有统计学意义。婚姻状态中年轻组腺癌患者已婚、未婚比例高于中老年组，而中老年组离异/丧偶的比例高于年轻组。年轻组宫颈腺癌白种人比例更高，中老年组黑种人比例更高。年轻组患者FIGO分期较早，肿瘤直径较小，分化程度较高，并且，年轻组中接受放疗的人数比例比中老年组的比例高。而两组病理类型之间差异无统计学意义(P>0.05)(表1)。

图2 2004年～2013年子宫颈腺癌不同病理亚型发病情况

Figure 2. Cases of Different Pathological Subtypes of Cervical Adenocarcinoma from 2004 to 2013

表1 两组宫颈腺癌患者临床病理特征比较

Table 1. Clinicopathological Features of Patients with Cervical Adenocarcinoma in Two Groups

Clinicopathological parameter≤40 years(n=2,205,%)>40 years(n=4,115,%)Total(n=6,320,%)χ2PMarital status269.796<0.001 Married1,203(54.6)2,076(50.4)3,279(51.9) Unmarried713(32.3)847(20.6)1,560(24.7) Divorced/widowed174(7.9)942(22.9)1,116(17.7) Unknown115(5.2)250(6.1)365(5.8)Race53.084<0.001 Caucasian1,855(84.1)3,206(77.9)5,061(80.1) Black people125(5.7)388(9.4)513(8.1) Other189(8.6)485(11.8)674(10.7) Unknown36(1.6)36(0.9)72(1.1)FIGO stage410.218<0.001 I1,841(83.5)2,427(59.0)4,268(67.5) II218(9.9)810(19.7)1,028(16.3) III70(3.2)511(12.4)581(9.2) IV18(0.8)135(3.3)153(2.4) Unknown58(2.6)232(5.6)290(4.6)Tumor size129.680<0.001 ≤4cm1,206(54.7)1,671(40.6)2,877(45.5) >4cm342(15.5)1,018(24.7)1,360(21.5) Unknown657(29.8)1,426(34.7)2,083(33.0)

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Clinicopathological parameter≤40 years(n=2,205,%)>40 years(n=4,115,%)Total(n=6,320,%)χ2PDifferentiation33.407<0.001 Highly differentiated499(22.6)786(19.1)1,285(20.3) Intermediately differentiated649(29.4)1,203(29.2)1,852(29.3) Poorly differentiated445(20.2)1,028(25.0)1,473(23.3) Undifferentiated39(1.8)120(2.9)159(2.5) Unknown573(26.0)978(23.8)1,551(24.5)Pathological type0.9540.621 Adenosquamous carcinoma380(17.2)711(17.3)1,091(17.3) Adenocarcinoma (except mucinous adeno-carcinoma)1,718(77.9)3,181(77.3)4,899(77.5) Mucinous adenocarcinoma107(4.9)223(5.4)330(5.2)Radiotherapy21.614<0.001 Yes1,742(79.0)3,034(73.7)4,776(75.6) No463(21.0)1,081(26.3)1,544(24.4)

FIGO: International Federation of Gynecology and Obstetrics.

2.4 宫颈腺癌生存预后影响因素分析

将6 320例宫颈腺癌患者临床病理指标进行单因素分析，结果显示确诊年龄、婚姻状况、种族、疾病分期、肿瘤大小、分化程度、病理类型和是否放疗均与宫颈腺癌特异性生存密切相关。将单因素分析中与肿瘤特异性生存相关的因素纳入Cox比例风险模型进行多因素分析。结果显示，确诊年龄、婚姻状况、种族、疾病分期、肿瘤大小、分化程度和病理类型为影响宫颈腺癌特异性生存的独立预后因素，具体表现为≤40岁、分期越早、肿瘤直径≤4cm、分化程度越高预后好，已婚较未婚、离异/丧偶预后好，白种人较黑种人预后好，腺癌(粘液腺癌除外)比腺鳞癌、粘液腺癌预后好，腺鳞癌比粘液腺癌预后好(表2)。

表2 影响宫颈腺癌生存预后相关因素的Cox模型分析

Table 2. Cox Models for Factors Affecting Survival and Prognosis of Cervical Adenocarcinoma Patients

Clinicopathological parameterUnivariate analysisMulti-factor analysisβPHR95% CIβPHR95% CIAge ≤40 years old11 >40 years old1.072<0.0012.9202.536-3.3630.443<0.0011.5581.341-1.810Marital status<0.001<0.001 Married11 Unmarried0.379<0.0011.4611.276-1.6730.280<0.0011.3231.151-1.520 Divorced/widowed0.870<0.0012.3882.092-2.7250.449<0.0011.5671.370-1.793 Unknown0.2050.1161.2280.951-1.5850.0220.8731.0220.780-1.341Race<0.001<0.001 Caucasian11 Black people0.914<0.0012.4952.143-2.9030.432<0.0011.5401.319-1.799 Other0.1870.0351.2051.013-1.4340.1670.0591.1820.993-1.407 Unknown-0.5740.1300.5630.268-1.185-0.7780.0450.4590.215-0.982Stage of disease<0.001<0.001 I11

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Clinicopathological parameterUnivariate analysisMulti-factor analysisβPHR95% CIβPHR95% CI II1.713<0.0015.5484.798-6.4141.151<0.0013.1612.700-3.700 III2.582<0.00113.22811.390-15.3621.885<0.0016.5885.589-7.765 IV3.112<0.00122.47518.091-27.9232.371<0.00110.7138.516-13.477 Unknown2.162<0.0018.6927.100-10.6421.686<0.0015.3984.322-6.742Tumor size<0.001<0.001 ≤4cm11 >4cm1.851<0.0016.3695.444-7.4500.841<0.0012.3181.956-2.749 Unknown1.422<0.0014.1473.555-4.8380.772<0.0012.1651.833-2.556Differentiation<0.001<0.001 Highly differentiated11 Intermediately differentiated0.871<0.0012.3901.895-3.0130.625<0.0011.8681.479-2.360 Poorly differentiated1.823<0.0016.1894.966-7.7121.195<0.0013.3022.629-4.148 Undifferentiated1.791<0.0015.9944.285-8.3831.217<0.0013.3772.402-4.749 Unknown1.140<0.0013.1272.483-3.9370.683<0.0011.9811.568-2.502Pathological type<0.001<0.001 Adenosquamous carcinoma11 Adenocarcinoma (exceptmucinous adenocarcinoma)-0.395<0.0010.6730.591-0.7680.0540.4431.0550.920-1.209 Mucinous adenocarcinoma0.226<0.0421.2541.008-1.5600.508<0.0011.6621.330-2.077Radiotherapy Yes11 No0.1590.0091.1731.041-1.321-0.0600.3500.9420.832-1.068

HR:Hazard ratio;CI:Confidence interval.

2.5 宫颈腺癌相关生存分析

2.5.1 年轻组和中老年组宫颈腺癌患者总生存时间分析 采用Kaplan-Meier法获得患者肿瘤特异性生存曲线，并用Log-rank法进行分析，发现宫颈腺癌患者总生存时间为92.74个月，而年轻组和中老年组特异性生存率分别为：105.89个月和85.40个月，年轻组生存时间显著长于中老年组(P<0.001)(图3、4)。

图3 宫颈腺癌总生存时间

Figure 3. Overall Survival Time of Cervical Adenocarcinoma

图4 两组宫颈腺癌患者总生存时间比较

Figure 4. Overall Survival Time of Cervical Adenocarcinoma in Two Groups

2.5.2 年轻组和中老年组宫颈腺癌患者各分期肿瘤特异性生存率情况 6 320例宫颈腺癌中剔除分期不详的病例(年轻组58例、中老年组232例)，剩余年轻组宫颈腺癌2 147例(I期1 841例、II期218例、III期70例、IV期18例)和中老年组宫颈腺癌3 883例(I期2 427例、II期810例、III期511例、IV期135例)。两组分期进行分层分析，年轻组和中老年组宫颈腺癌I期患者肿瘤特异性生存率分别为94.9%和89.2%，差异有统计学意义(P<0.01)，而II期、III期、IV期之间肿瘤特异性生存率差异无统计学意义(P>0.05)(图5、表3)。

图5 两组宫颈腺癌I期患者生存曲线

Figure 5. Survival Curve of Patients with Stage I Cervical Adenocarcinoma in Two Groups

表3 两组宫颈腺癌患者各分期肿瘤特异性生存率比较

Table 3. Tumor-Specific Survival in Two Groups of Patients with Cervical Adenocarcinoma

Stage≤40 years(n=2,147,%)>40 years(n=3,883,%)χ2PI1,841 (94.9)2,427 (89.2)53.003<0.001II218 (64.2)810 (63.0)0.1000.752III70 (38.6)511 (40.3)0.1850.667IV18 (38.9)135 (26.7)0.0100.922

3 讨 论

SEER数据库是美国癌症统计数据库之一，该数据库记录了美国部分州县上百万名恶性肿瘤患者的发病率、死亡率和患病情况等信息[6]。由于SEER数据库样本量大，统计学效能强，故本文通过分析比较原发性年轻组、中老年组宫颈腺癌临床病理特点及预后差异，具有一定的临床参考价值。

宫颈癌是女性生殖系统最常见的疾病之一，死亡率位居女性生殖道恶性肿瘤死亡的第3位，其病理类型主要包括鳞癌和腺癌两种类型[7]。随着宫颈癌筛查的全面实施，HPV 预防性疫苗的推广，宫颈鳞癌的发病率已有所下降，但宫颈腺癌因其病理类型特殊，患者临床表现不一，术前不易筛查和诊断，致使发病率相对有所上升[8-9]。本研究中发现原发性宫颈腺癌发病例数占所有宫颈癌患者的18.47%，与 Fang 等[10]报道的数据接近。并且，我们还发现，虽然近10年来年轻宫颈腺癌患者发病趋势有所下降，但仍占所有宫颈腺癌患者比例的1/3，这进一步提示我们需要更加重视年轻宫颈腺癌患者的诊断和处理。

既往文献报道，宫颈腺癌的预后较宫颈鳞癌差，两者间有不同的临床病理特征，这要求我们在治疗宫颈腺癌患者时，并不能单纯按照鳞癌的治疗方式进行处理[11]。同样，年轻、中老年宫颈腺癌临床病理特征是否具有差异性，两者治疗手段是否需要个体化处理？目前相关的临床报道较少。我们将年轻组与中老年组宫颈腺癌临床病理特征进行比较分析，发现年轻组患者FIGO分期较早、肿瘤直径较小、分化程度较高，并且，年轻组中接受放疗的人数比例比中老年组的比例高。但两组患者在组织病理类型之间差异无统计学意义(P>0.05)，这表明，在治疗不同年龄段的宫颈腺癌患者时，由于其临床特征及组织分化程度具有差异性，需要区别对待。

目前有关于宫颈腺癌的生存预后影响因素的研究多属于单中心、小样本的分析，Kato等[12]研究发现，影响宫颈腺癌预后的因素有组织学分级、淋巴结转移和肿瘤大小等。何勉等[13]对125例宫颈腺癌患者进行预后分析，发现FIGO分期晚、局部肿瘤直径>4 cm、肿瘤细胞分化差的患者预后较差。胡萍萍等[14]研究发现宫颈腺癌临床症状缺乏特异性，分化越低、分期越晚，预后越差。我们通过将多项临床病理因素纳入多因素分析，利用 COX 回归比例风险模型进行分析发现，≤40岁、分期早、肿瘤直径≤4cm、分化程度越高的宫颈腺癌预后好，这与以上的研究较一致。值得注意的是，放疗与否并不影响宫颈腺癌的预后，这可能是因为宫颈腺癌与鳞癌的生物学行为有一定差异，宫颈腺癌对放疗更不敏感[15]。有研究表明，相较局部晚期宫颈鳞癌患者，局部晚期腺癌患者放化疗效果欠佳，更多的腺癌患者需采取手术作为一种补救治疗手段[16]。因此，急需依据宫颈腺癌临床病理特点寻找新的治疗策略。

为了解宫颈腺癌患者总生存率情况，我们对宫颈腺癌总生存率进行了分析，发现宫颈腺癌患者总生存时间为92.74个月。此外，由于年轻组与中老年组宫颈腺癌临床病理特征不一样，我们试着比较两组生存时间是否也存在差异，经比较发现年轻组生存时间显著长于中老年组(P<0.001)，进一步表明年龄是影响宫颈腺癌患者生存时间的重要因素。临床分期直接决定宫颈癌的治疗方式，对疾病治疗、预后有着重要意义[17]。因此，我们将肿瘤分期进行分层分析，比较年轻、中老年两组宫颈腺癌各分期总生存率情况，发现两组宫颈腺癌I期患者总生存率差异有统计学意义(P<0.01)，年轻组I期宫颈腺癌总生存率显著高于中老年组，这可能由于年轻宫颈腺癌患者体质更好，发现的越早，治疗越早，总生存率越高。 有研究表明，一旦出现盆腔淋巴结转移,恶性肿瘤患者复发率明显增高，生存预后差。年轻女性盆腔血供丰富、宫颈间质内的淋巴管丰富，盆腔淋巴结转移明显多于中老年患者，这可能是II期～IV期年轻组与中老年组宫颈腺癌总生存率差异无统计学意义的原因[18]。

当然，本研究存在不足，本文患者资料均来自SEER数据库，属于回顾性分析，有信息偏倚的存在，同时也会受到人种、地域、环境、经济等因素的影响。通过比较年轻组、中老年组宫颈腺癌的人种差异，我们发现年轻组白种人比例更高，中老年组黑种人比例更高，并且，宫颈腺癌预后中白种人较黑种人好。因此本文所得出的结论并不能完全代表宫颈腺癌的临床病理特点。在未来的研究中可尝试对我国多中心的宫颈腺癌患者资料进行整合分析，探索出一条符合国情的诊治策略。

综上，年轻宫颈腺癌恶性程度较中老年宫颈腺癌患者更低、分期偏早、预后较好，但年轻宫颈腺癌仍约占所有宫颈腺癌比例的1/3，在今后的临床工作中，需要重视年轻宫颈腺癌患者的诊疗，以期降低宫颈腺癌患者的死亡率。

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学术不端：本文在初审、返修及出版前均通过中国知网(CNKI)科技期刊学术不端文献检测系统的学术不端检测。

同行评议：经同行专家双盲外审，达到刊发要求。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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