儿童MOG抗体阳性的中枢神经系统脱髓鞘病变12例临床特点分析

李波 王展航 潘梦秋 兰文洁 王玉周绍传兴 匡祖颖 叶锦龙 邱伟

MOG(myelin oligodendrocyte)是一种表达于中枢神经系统少突胶质细胞膜和髓鞘表面的糖蛋白，是髓鞘的重要组成部分。近年研究发现，在水通道蛋白4(AQP4)抗体阴性的视神经脊髓炎(NMO)、复发性视神经炎(RION)、复发性长节段横贯性脊髓炎(LETM)患者中可见MOG抗体表达，但对其具体致病机制及所诱发的中枢神经系统脱髓鞘疾病是多发性硬化(MS)、视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)的一部分还是一个独立亚型尚未完全清楚，亦有学者将之称为MOG抗体相关的脑炎(MOG-EM)[1]。

MOG抗体阳性可见于成人及儿童患者，在成年人中以视神经炎(ON)最多见，其次是脊髓炎，也可累及大脑半球、脑干、小脑出现相应的症状；而在儿童患者中，有研究认为MOG抗体阳主要表现为急性播散性脑脊髓膜炎(ADEM)和RION，尤其与ADEM缓解后出现RION相关[2]。目前针对MOG抗体相关的儿童中枢神经系统脱髓鞘疾病的研究较少。本文通过回顾性分析12例儿童MOG抗体阳性的中枢神经系统脱髓鞘疾病的临床资料特点，以期为临床充分认识该病提供参考。

1 对象和方法

1.1 观察对象回顾性收集2016年1月至2018年12月就诊于广东三九脑科医院的12例儿童MOG抗体相关的中枢神经系统脱髓鞘疾病，其中NMOSD 7例，ADEM 5例，均符合2012年国际儿童MS研究小组提出的儿童获得性脱髓鞘疾病的暂行诊断标准[3]。入组标准：(1)临床诊断为NMOSD、ADEM、MS、临床孤立综合征(CIS)；(2)年龄≤18岁；(3)血液或脑脊液MOG抗体阳性；(4)临床首次发作。剔除标准：(1)临床反复发作，非首次发病就诊；(2)入院前于外院曾行大剂量甲泼尼龙或免疫球蛋白冲击等治疗者。

1.2 方法收集患者临床资料，包括一般资料、首发症状、临床表现、影像学资料、实验室检查、治疗及预后情况。所有患者于免疫治疗前完成头颅MRI+增强扫描以及脊髓MRI检查，并于治疗前进行血液、脑脊液MOG抗体检测。

1.3 统计学处理使用SPSS V20.0软件包对数据进行统计学描述，符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，非正态分布的计量资料以中位数及四分位数间距表示；计数资料以例数表示。

2 结果

2.1 一般资料12例患者中，男4例，女8例。起病年龄5～10岁，平均(8.0±3.1)岁。病程1 d～4个月，中位数17.5 d，四分位数间距21.8 d。起病前有发热史6例，5例为急性上呼吸道感染，1例腹痛伴发热；发热至出现神经系统症状最短间隔1 d，最长1个月，中位数为17.5 d，四分位数间距12.3 d。结果见表1。

2.2 临床特点

2.2.1首发症状：首次发作以意识水平下降、癫痫大发作等ADEM样症状最多见(8例，8/12)，其中4例表现为意识水平下降，反应迟钝、嗜睡或昏睡，4例表现为癫痫大发作。5例(5/12)以视力下降为首发症状，其中1例视力下降同时伴偏盲，1例视力下降后数小时出现癫痫发作，后者被认为以ADEM样症状和视力下降同时起病。

2.2.2临床表现：8例(8/12)患者出现视力下降，其中3例以ADEM样症状起病，起病后1周左右出现视力下降。7例(7/12)患者出现肢体瘫痪，其中2例起病时伴有肢体瘫痪，均为四肢瘫；5例起病后出现肢体瘫痪，2例偏瘫，2例四肢瘫，1例双下肢瘫。3例(3/12)病程中出现共济失调，2例(2/12)伴有不自主运动，3例(3/12)构音不清，1例(1/12)饮水呛咳。2例(2/12)头痛症状明显，2例(2/12)头晕明显。结果见表1。

表1 12例儿童MOG抗体相关的中枢神经系统脱髓鞘疾病患者的临床特点及预后

注：NMOSD：视神经脊髓炎谱系疾病；ADEM：急性播散性脑脊髓膜炎；MS：多发性硬化

2.3 影像学特点结果见表2。(1)头颅MRI：12例患者行头颅MRI平扫+增强检查，其中11例(11/12)颅内发现异常病灶。病灶累及大脑半球10例(10/11)，脑干7例(7/11)，丘脑6例(6/11)，视神经5例(5/11)，小脑4例(4/11)，胼胝体1例(1/11)，病灶为多发斑点、斑片状长T1长T2异常信号，FLAIR呈高信号；10例(10/11)病灶伴有强化，分别呈斑片状、点状、线状异常强化(图1)。(2)视神经MRI：5例(5/12)视神经受损，累及视交叉、视束为主，FLAIR像可见视交叉、视束高信号，可为单侧，也可双侧受累，增强可见病灶区呈点状、线状强化(图2)。(3)脊髓MRI检查：9例行全脊髓MRI检查，其中5例发现异常病灶，以颈髓(5例，5/5)受累最多见，其次是胸髓(3例，3/5)，受累脊髓肿胀，局部病灶呈条片状、斑片状长T1长T2异常信号，累及胸髓的病灶均为>3个椎体节段的长节段脊髓受累(图3)。部分患者临床复发，复发后病灶范围扩大，治疗后可见病灶明显缩小，部分完全消失。

表2 12例儿童MOG抗体相关的中枢神经系统脱髓鞘疾病患者首次起病时影像学特征

图1 病例3患者头颅MRI检查显示双侧皮层下白质、半卵圆中心、胼胝体多发异常信号(A，箭头所示)，Flair增强后呈斑片、斑点状强化(B，箭头所示)图2 病例2患者头颅MRI-Flair提示脑干、视交叉(A)、左侧丘脑-基底节(B)多发异常高信号(B，箭头所示)

图3 病例8患者头颅MRI-Flair像检查显示双侧丘脑、第三脑室周围(A)、脑干、双侧小脑、双侧皮层下白质(B)广泛病变(箭头所示)，治疗2个月后复查结果显示双侧丘脑、第三脑室周围、脑干、双侧小脑病灶已消失(C、D)，双侧皮层下白质多发病变范围缩小(D)；脊髓MRI-Flair像检查显示全脊髓肿胀，广泛斑片状异常信号(E，箭头所示)，治疗2个月后复查结果显示颈髓肿胀缓解，全脊髓多发条片状病变大部分消失(F)

2.4 实验室检查12例患者进行了脑脊液检查，9例行压力检测，其中4例(4/9)压力升高(190～310 mmH2O)，5例正常；脑脊液白细胞计数升高10例(10/12)，为(8～49)×106/L，另2例(2/12)白细胞计数在正常范围；脑脊液蛋白含量均在正常范围；细胞学分类以淋巴细胞、单核细胞比率升高为主。12例患者行血清MOG抗体检测，11例(11/12)阳性，另1例(1/12)血清抗体阴性者脑脊液抗体阳性；8例患者行脑脊液MOG抗体检测，3例(3/8)阳性。1例患者血清、脑脊液MOG抗体阳性合并脑脊液抗NMDA受体阳性。9例患者行脑脊液寡克隆区带检测，1例(1/9)阳性。

2.5 治疗及预后情况11例患者应用静脉甲泼尼龙冲击〔30 kg以下儿童按体重20 mg/(kg·d)，30 kg以上者为1000 mg/d〕治疗，其中5例联合应用免疫球蛋白〔400 mg/(kg·d)〕冲击，3～5 d后甲泼尼龙序贯递减至小剂量口服，总疗程3～6个月，1例仅应用免疫球蛋白〔400 mg/(kg·d)〕治疗。经临床及电话随访显示，9例(9/12)无复发，3例(3/12)出现复发。1例仅应用免疫球蛋白治疗者复发2次，分别于出院3个月、1年后复发，均于感冒后出现，第2次复发后加用甲泼尼龙冲击并减量至小剂量口服维持治疗，1年后随诊未再复发；另2例应用糖皮质激素治疗3个月停药后出现复发，复发后患者临床症状加重，复查头颅MRI显示颅内出现新发病灶，范围较前扩大，再次应用甲泼尼龙冲击并减量至小剂量长期口服，随诊均未再复发。随访时间1～40个月，平均17.3个月，所有患者恢复良好，视力、肢体功能完全恢复，仅1例遗留癫痫发作需长期口服药物控制。复查MRI显示3例患者病灶完全消失，9例部分病灶消失，其余病灶均明显缩小。

3 讨论

近几年研究发现，MOG抗体在儿童中枢神经系统脱髓鞘疾病中更常见，尤其在儿童ADEM[4]、多时相ADEM[5]、ON[6]、ADEM样发作后出现视神经炎(ADEM-ON)或RION[7]、NMOSD[8]患者，往往以ADEM样症状或ON起病，可反复发作，或以ADEM样症状起病后出现视力下降，在低龄儿童中ADEM样发作更多见，而在年长患儿中更容易出现ON[9]。本组研究的12例患者女8例，男4例，女性多于男性；8例以ADEM样症状起病，5例以视力下降首发，其中1例以ADEM样症状和视力下降同时起病；另有3例患者以ADEM样症状起病，起病后数天出现视力下降，符合ADEM-ON的临床特点。该组患者起病年龄多集中于5～10岁，仅1例患者16岁起病且以ADEM样症状首发，未见明显的低龄儿童表现为ADEM而年长患儿表现为ON的规律性；本组患儿起病前有感染史占50%，发热后约2周左右出现神经系统症状，提示感染仍然是儿童MOG抗体相关的中枢神经系统脱髓鞘疾病最重要的诱因。

临床上MOG抗体相关的中枢神经系统脱髓鞘病变需与自身免疫性脑炎(AE)、自身免疫胶质纤维酸性蛋白(GFAP)星形细胞病相鉴别。AE泛指一大类由免疫机制介导的脑炎，常与肿瘤伴发，以近记忆力减退、癫痫发作、精神行为异常等边缘系统症状为主要临床特征，头颅MRI可见边缘系统单侧或双侧出现T2或FLAIR异常信号，脑脊液抗神经元表面抗原的自身抗体阳性[10]。自身免疫性GFAP脑膜脑脊髓炎常于青、中年起病，往往头痛症状突出，大部分表现为认知功能下降、精神异常的脑膜炎脑炎，一半患者有视力下降，部分合并脊髓炎，头颅MRI显示脑室旁白质弥漫性T2异常信号，特征性表现为垂直于脑室的血管周围线性放射状强化，脑脊液蛋白含量常明显升高[11]。AE、自身免疫性GFAP脑膜脑脊髓炎与MOG抗体相关的脱髓鞘疾病在临床上鉴别困难，影像学检查及血液、脑脊液相关抗体检测是诊断的主要依据。

广泛的脑白质病变是儿童MOG抗体相关的中枢神经系统脱髓鞘疾病最常见的影像学特征。国内报道81.43%的患者头颅MRI可见颅内异常病灶，65.22%的幕上白质病变为ADEM样或脑白质营养不良样病灶[12]。另有报道认为ADEM样病灶是MOG相关的脱髓鞘病变最常见的表型，或者在一定程度上有助于与MS或AQP4相关的NMOSD相鉴别[13]。该组12例患者中最多见的病变部位为皮质旁白质，其次为脑干，病灶往往多发，累及范围广泛，部分融合成片；丘脑、视神经受累亦多见，这也往往是患者出现意识障碍和视力下降的原因；另有部分患者病灶累及小脑、胼胝体，这与AQP4-IgG阳性的NMOSD病灶往往出现在第四脑室周边不同，MOG抗体阳性的脱髓鞘病变病灶常位于小脑白质，这或许对其与NMOSD鉴别有一定意义；脊髓受累的患者中，颈髓均受累，累及胸髓的病灶均为大于3个椎体节段的长节段脊髓损害，提示颈髓为儿童MOG抗体阳性的脱髓鞘病变容易累及的部位，而长节段脊髓受累亦为MOG抗体相关的儿童中枢神经系统脱髓鞘病变典型临床特征之一。

一直以来学者们认为大部分MOG抗体产生于外周血清，因此测定血清MOG抗体作为MOG抗体相关脑炎的诊断标准[1]。最近有学者提出了不同的看法，认为MOG抗体不仅存在于血清中，亦可在脑脊液中被检测到，甚至有患者出现血清抗体阴性而脑脊液抗体阳性情况[14]。该组12例患者以血清MOG抗体阳性为主，个别患者血清、脑脊液同时阳性，也有部分患者脑脊液抗体阳性而血清抗体阴性。因此，提示对血清和脑脊液MOG抗体同时进行检测可防止漏诊。该组患者中有1例血清和脑脊液MOG抗体阳性合并脑脊液抗N-甲基-D-天冬氨酸受体阳性，这一共病现象在临床中亦不少见[15]，但其具体机制目前尚不清楚，需进一步研究。

儿童MOG抗体相关的中枢神经系统脱髓鞘疾病预后相对较好[16]。该组12例患者中除1例遗留癫痫发作需长期口服抗癫痫药物治疗外，其余11例均恢复良好，无遗留后遗症。对于部分复发的患者，有学者认为应用小剂量激素维持治疗较应用免疫球蛋白、利普昔单抗、霉酚酸酯等复发率更低[17]；但亦有研究结果显示对儿童复发性MOG抗体相关的脱髓鞘疾病患者应用硫唑嘌呤、利普昔单抗、霉酚酸酯等药物治疗可减少患者复发率但对预后改善不明显，应用免疫球蛋白治疗的患者复发率较高[18]。该组12例患者中1例应用免疫球蛋白治疗出现复发，2例应用糖皮质激素治疗停药后复发，经再次加用甲泼尼龙冲击并减量至小剂量长期口服治疗，至随访时未发现复发，提示糖皮质激素治疗儿童MOG抗体相关的中枢神经系统脱髓鞘疾病疗效确定，可快速缓解临床症状、改善预后，小剂量维持治疗可减少复发。