我国华南地区MuSK抗体阳性重症肌无力患者的临床特点

鲁亚茹 欧昶毅 邱力 林中强 黄志东 刘卫彬

重症肌无力(myasthenia gravis，MG)是由自身抗体介导的神经-肌肉接头疾病，在目前已知的致病性自身抗体中，抗乙酰胆碱受体抗体(AChR-Ab)最为常见，约70%～80%的MG患者为阳性[1-2]。Hoch等[1]于2001年在MG患者中发现抗骨骼肌特异性酪氨酸激酶抗体(MuSK-Ab)，是目前MG的第二常见致病性自身抗体，其抗体滴度与病情严重程度相关。MuSK-Ab阳性MG(MuSK-MG)较AChR-Ab阳性MG(AChR-MG)少见，大约占全部MG的5%～10%[1，3]。既往报道MuSK-MG一般出现在AChR-Ab阴性MG(SNMG)中，在欧美人群中MuSK-MG约占SNMG的40%～50%[3-4]，日本、韩国为27%左右[5-6]。中国人群其阳性率偏低，中国台湾数据显示3.8%的SNMG患者为MuSK-MG[7]。本研究对我国华南地区MuSK-MG患者的临床特点进行总结，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象回顾性收集2017年8月至2019年8月在中山大学附属第一医院确诊的MG患者。患者符合MG诊断标准：(1)受累骨骼肌肌群的无力症状具有波动性、疲劳性，活动后加重、休息后减轻。(2)新斯的明试验阳性。(3)电生理检查：面神经、尺神经或副神经等运动神经低频重复神经电刺激(RNS)波幅衰减在10%～15%以上。(4)血清自身抗体检测：AChR-Ab或MuSK-Ab阳性。在符合MG临床特征的基础上，符合MG药理学特征和/或神经电生理学特点，则可以确诊为MG，如果血清抗体阳性更加支持MG的诊断。共1014例符合诊断标准的MG患者，其中AChR-MG 780例(76.9%)，MuSK-MG 26例(2.6%)。在AChR-MG患者中随机抽取资料完整的157例患者为对照组。MuSK-MG患者在SNMG中占11.1%。

1.2 方法收集患者临床资料，包括性别、发病年龄、首发症状、病程、入院时美国重症肌无力协会(MGFA)临床分型、骨骼肌受累情况、血清抗体滴度、新斯的明试验、肌电图检查、治疗方案以及治疗反应等。AChR-Ab检测采用ELISA方法，滴度大于0.45 nmol/L即为阳性，MuSK抗体检测采用放射免疫法，滴度大于0.05 nmol/L即为阳性(检测试剂均购自RSR Limited，Cardiff，UK)。根据定量MG评分(QMG)判定治疗反应：QMG评分较治疗前下降≥3分视为症状改善，QMG评分下降1～2分视为部分改善，QMG评分无变化视为无效。比较MuSK-MG组和AChR-MG组患者临床特征、辅助检查诊断价值及疗效等的差异。

1.3 统计学处理采用SPSS22.0软件进行数据处理，对数据进行正态性和方差齐性检验，符合正态分布的计量数据采用均数±标准差表示，两均数比较方差齐时采用t检验，方差不齐时则采用校正t检验；非正态分布的计量资料以中位数和四分位数间距表示，采用秩和检验；计数资料采用卡方检验或Fisher确切概率法。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料与AChR-MG组比较，MuSK-MG组女性构成较多，发病年龄较大(P<0.05)，入院时MGFA临床分型中Ⅳ、Ⅴ型多见(P<0.05)。而两组间病程、新斯的明试验阳性率、RNS阳性率比较差异无统计学意义(均P>0.05)。结果见表1。

表1 两组MG患者临床特征比较

注：MG：重症肌无力，MuSK：骨骼肌特异性酪氨酸激酶，AChR：乙酰胆碱受体；表2、3同。RNS：低频重复神经电刺激；MGFA：美国重症肌无力协会；a：校正t检验结果；b：Wilcoxon秩和检验结果；c：连续校正卡方检验结果；d：数据以中位数(四分位数间距)表示

2.2 临床特征在首发症状方面，AChR-MG组以眼外肌麻痹首发较MuSK-MG组常见(P<0.05)，而两组患者在球部肌无力、四肢肌无力、呼吸困难首发症状方面比较差异无统计学意义(P>0.05)。在临床表现方面，与AChR-MG组比较，MuSK-MG组患者球部肌、呼吸肌受累率更高，更易出现肌无力危象(myasthenic crisis，MC)(均P<0.01)。具体结果见表2。

表2 两组MG患者临床表现和治疗反应比较〔n(%)〕

注：MC：肌无力危象，表3同；a连续校正卡方检验结果

2.3 治疗反应

2.3.1起始单独服用胆碱酯酶抑制剂(AChEIs)：25例MuSK-MG患者服用AChEIs，其中改善4例(16.0%)，部分改善13例(52.0%)，无反应8例(32.0%)；6例(24.0%)出现明显副作用，主要表现为腹痛、腹泻、肌肉颤动、分泌物增多。157例AChR-MG患者服用AChEIs，其中92例(58.6%)患者改善，其余患者症状部分改善。AChEIs治疗MuSK-MG的改善率低于AChR-MG组(P<0.01)。

2.3.2联合免疫药物治疗：MuSK-MG组中13例患者接受AChEIs联合激素治疗，其中症状改善5例(38.5%)；11例患者接受AChEIs+激素+免疫抑制剂(immunosuppressant，IS)治疗，其中症状改善7例(63.6%)。AChR-MG组中46例患者接受AChEIs联合激素治疗，其中症状改善25例(54.3%)；70例患者接受AChEIs+激素+IS治疗，其中症状改善50例(71.4%)；19例患者接受AChEIs+IS治疗，其中症状改善15例(78.9%)。其余未联合免疫药物治疗的患者单独服用AChEIs。两组患者对免疫治疗反应的差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3.3MC期间治疗：治疗手段主要有注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)、大剂量激素冲击和血浆置换(plasma exchange，PLEX)。患者发生MC后选择任一种治疗方案即进入第一阶段治疗，如患者未能脱离MC则再选择另一种治疗方案进入第二阶段治疗，如患者仍不能脱离MC则选择第三种治疗方案进入第三阶段治疗。MuSK-MG和AChR-MG患者分别有16例和45例发生MC，其中两组中各有1例仅接受机械通气、抗感染及口服激素和/或IS后脱离MC。第一阶段治疗方案中，MuSK-MG和AChR-MG患者应用IVIG和PLEX治疗后脱离MC比例差异无统计学意义(P>0.05)，14例AChR-MG患者应用激素冲击后脱离MC 12例，1例MuSK-MG未脱离MC。经上述方案治疗，最终MuSK-MG患者均脱离MC，AChR-MG患者脱离MC 42例，仍有3例需机械通气。MuSK-MG和AChR-MG患者在MC期间应用PLEX的改善情况均优于IVIG。结果见表3。

表3 两组患者发生MC期间各阶段治疗方案的改善情况(例数)

注：IVIG：静脉注射免疫球蛋白；PLEX：血浆置换

2.4 胸腺切除术(thymectomy，TE)MuSK-MG组有4例行胸腺切除术，2例于术后发生MC，1例MG症状无改善，1例改善。AChR-MG组有81例行TE，45例(55.6%)术后症状改善，19例(23.5%)术后症状加重，其中19例(73.7%)发生MC。胸腺病理检查结果显示，4例MuSK-MG患者均为胸腺增生，AChR-MG患者中44例(54.3%)为胸腺瘤，37例(45.7%)为胸腺增生。

3 讨论

MuSK-MG是较为少见的MG类型，不同国家、种族的发病率存在差异，大约占MG总数的5%～10%，部分国家的比例更低，如荷兰大约是0～0.4%[8]，而国内目前关于MuSK-MG的研究甚少，本组资料显示MuSK-MG患者占MG患者的2.6%。MuSK-MG与AChR-MG相比具有相对独特的临床特征，以40岁左右女性多见，发病年龄早于或晚于AChR-MG[2， 4]。MuSK-MG症状常呈局灶性分布，以眼-咽部肌肉受累症状明显，病情严重且进展快，MC发生率高，易危及生命[3-4， 9-12]。由于症状不典型和辅助检查阳性率低，给临床诊断带来困难。

本研究结果显示， MuSK-MG患者中超80%为女性，平均发病年龄为(43.1±13.0)岁，略晚于AChR-MG，球部肌和呼吸肌受累症状较AChR-MG多见，且MC发生率高。这与其他研究结果一致[2， 4， 13-14]。在实验室检查方面，MuSK-MG新斯的明试验阳性率略低于AChR-MG，且容易出现副作用。有研究结果显示RNS对MuSK-MG诊断的敏感性低于AChR-MG[15]，其在MuSK-MG中阳性率为56.8%[13]。该研究中，RNS阳性率在MuSK-MG患者中达78.3%，与AChR-MG患者比较差异无统计学意义。这与母艳蕾等研究结果相一致[16]。表明我国华南地区MuSK-MG患者RNS阳性率高于欧美国家。需注意的是，不同检测方法可影响MuSK-MG阳性率。ELISA法检测MuSK-Ab的假阳性率比放射免疫法高，因此采用放射免疫法检测MuSK-Ab可降低假阳性率。

MuSK-MG患者对AChEIs治疗的反应性低于AChR-MG，且更容易出现明显不良反应[2， 4， 10， 13-14]。但MuSK-MG对AChEIs的反应性存在个体差异，部分患者可明显改善。MuSK-MG患者对激素治疗的反应快且好，大多数患者达到完全稳定缓解的MuSK-MG患者均为早期即接受激素治疗者[3]。本研究中，由于MuSK-MG患者大多联合使用了IS，无法单独评价激素的效果，但结果提示两组MG患者对激素和IS的反应均较好。需要注意的是，要将维持免疫稳定作为MG治疗的核心目标，激素和IS的应用剂量、时机要得当[17]。此外，在本研究中两组患者在MC期间对PLEX的反应均优于IVIG，这与既往文献报道的MuSK-MG患者应用PLEX的疗效优于IVIG结论相一致[2-4， 10]。由于本研究为回顾性研究，存在一定不可控的混杂因素，患者在MC期间多为联合用药，无法单独分析两组患者对PLEX、IVIG以及激素冲击的反应有无差异，未来需要开展前瞻性研究进一步探讨。

MuSK-MG一般不伴有胸腺瘤，大多为胸腺增生或正常胸腺，关于TE是否可应用于MuSK-MG尚无统一定论。本研究中MuSK-MG在TE后发生MC的概率高于AChR-MG患者，但由于例数少且术后均服用免疫药物治疗，故无法单独评价TE对MuSK-MG的疗效。两项事后随机对照试验结果显示TE并不能改善MuSK-MG患者的结局[18-19]。这与国际MG(2016)管理指南相一致，不推荐MuSK-MG患者行TE[9-10]。

综上所述，我国华南地区MuSK-MG与AChR-MG相比存在以下特征：(1)40岁左右女性多见；(2)球部肌和呼吸肌受累症状突出，容易发生MC；(3)危象期间最为有效的治疗手段是PLEX，其次是激素冲击，IVIG效果最差；(4)MuSK-MG对AChEIs的反应具有明显个体性差异，部分患者无效，部分患者可明显改善。MuSK-MG对AChEIs的敏感性并不是持续的，随着疾病进展敏感性逐渐下降。与欧美国家相比，我国华南地区MuSK-MG患者MGFA分型Ⅴ型的比例较低，而RNS阳性率高于欧美国家。由于MuSK-MG的发病率低，病例数较少，有待于更大宗样本的进一步探讨。