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我国华南地区MuSK抗体阳性重症肌无力患者的临床特点

2020-02-19鲁亚茹欧昶毅邱力林中强黄志东刘卫彬

关键词:肌无力胸腺阳性率

鲁亚茹 欧昶毅 邱力 林中强 黄志东 刘卫彬

重症肌无力(myasthenia gravis,MG)是由自身抗体介导的神经-肌肉接头疾病,在目前已知的致病性自身抗体中,抗乙酰胆碱受体抗体(AChR-Ab)最为常见,约70%~80%的MG患者为阳性[1-2]。Hoch等[1]于2001年在MG患者中发现抗骨骼肌特异性酪氨酸激酶抗体(MuSK-Ab),是目前MG的第二常见致病性自身抗体,其抗体滴度与病情严重程度相关。MuSK-Ab阳性MG(MuSK-MG)较AChR-Ab阳性MG(AChR-MG)少见,大约占全部MG的5%~10%[1,3]。既往报道MuSK-MG一般出现在AChR-Ab阴性MG(SNMG)中,在欧美人群中MuSK-MG约占SNMG的40%~50%[3-4],日本、韩国为27%左右[5-6]。中国人群其阳性率偏低,中国台湾数据显示3.8%的SNMG患者为MuSK-MG[7]。本研究对我国华南地区MuSK-MG患者的临床特点进行总结,现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象回顾性收集2017年8月至2019年8月在中山大学附属第一医院确诊的MG患者。患者符合MG诊断标准:(1)受累骨骼肌肌群的无力症状具有波动性、疲劳性,活动后加重、休息后减轻。(2)新斯的明试验阳性。(3)电生理检查:面神经、尺神经或副神经等运动神经低频重复神经电刺激(RNS)波幅衰减在10%~15%以上。(4)血清自身抗体检测:AChR-Ab或MuSK-Ab阳性。在符合MG临床特征的基础上,符合MG药理学特征和/或神经电生理学特点,则可以确诊为MG,如果血清抗体阳性更加支持MG的诊断。共1014例符合诊断标准的MG患者,其中AChR-MG 780例(76.9%),MuSK-MG 26例(2.6%)。在AChR-MG患者中随机抽取资料完整的157例患者为对照组。MuSK-MG患者在SNMG中占11.1%。

1.2 方法收集患者临床资料,包括性别、发病年龄、首发症状、病程、入院时美国重症肌无力协会(MGFA)临床分型、骨骼肌受累情况、血清抗体滴度、新斯的明试验、肌电图检查、治疗方案以及治疗反应等。AChR-Ab检测采用ELISA方法,滴度大于0.45 nmol/L即为阳性,MuSK抗体检测采用放射免疫法,滴度大于0.05 nmol/L即为阳性(检测试剂均购自RSR Limited,Cardiff,UK)。根据定量MG评分(QMG)判定治疗反应:QMG评分较治疗前下降≥3分视为症状改善,QMG评分下降1~2分视为部分改善,QMG评分无变化视为无效。比较MuSK-MG组和AChR-MG组患者临床特征、辅助检查诊断价值及疗效等的差异。

1.3 统计学处理采用SPSS22.0软件进行数据处理,对数据进行正态性和方差齐性检验,符合正态分布的计量数据采用均数±标准差表示,两均数比较方差齐时采用t检验,方差不齐时则采用校正t检验;非正态分布的计量资料以中位数和四分位数间距表示,采用秩和检验;计数资料采用卡方检验或Fisher确切概率法。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料与AChR-MG组比较,MuSK-MG组女性构成较多,发病年龄较大(P<0.05),入院时MGFA临床分型中Ⅳ、Ⅴ型多见(P<0.05)。而两组间病程、新斯的明试验阳性率、RNS阳性率比较差异无统计学意义(均P>0.05)。结果见表1。

表1 两组MG患者临床特征比较

注:MG:重症肌无力,MuSK:骨骼肌特异性酪氨酸激酶,AChR:乙酰胆碱受体;表2、3同。RNS:低频重复神经电刺激;MGFA:美国重症肌无力协会;a:校正t检验结果;b:Wilcoxon秩和检验结果;c:连续校正卡方检验结果;d:数据以中位数(四分位数间距)表示

2.2 临床特征在首发症状方面,AChR-MG组以眼外肌麻痹首发较MuSK-MG组常见(P<0.05),而两组患者在球部肌无力、四肢肌无力、呼吸困难首发症状方面比较差异无统计学意义(P>0.05)。在临床表现方面,与AChR-MG组比较,MuSK-MG组患者球部肌、呼吸肌受累率更高,更易出现肌无力危象(myasthenic crisis,MC)(均P<0.01)。具体结果见表2。

表2 两组MG患者临床表现和治疗反应比较〔n(%)〕

注:MC:肌无力危象,表3同;a连续校正卡方检验结果

2.3 治疗反应

2.3.1起始单独服用胆碱酯酶抑制剂(AChEIs):25例MuSK-MG患者服用AChEIs,其中改善4例(16.0%),部分改善13例(52.0%),无反应8例(32.0%);6例(24.0%)出现明显副作用,主要表现为腹痛、腹泻、肌肉颤动、分泌物增多。157例AChR-MG患者服用AChEIs,其中92例(58.6%)患者改善,其余患者症状部分改善。AChEIs治疗MuSK-MG的改善率低于AChR-MG组(P<0.01)。

2.3.2联合免疫药物治疗:MuSK-MG组中13例患者接受AChEIs联合激素治疗,其中症状改善5例(38.5%);11例患者接受AChEIs+激素+免疫抑制剂(immunosuppressant,IS)治疗,其中症状改善7例(63.6%)。AChR-MG组中46例患者接受AChEIs联合激素治疗,其中症状改善25例(54.3%);70例患者接受AChEIs+激素+IS治疗,其中症状改善50例(71.4%);19例患者接受AChEIs+IS治疗,其中症状改善15例(78.9%)。其余未联合免疫药物治疗的患者单独服用AChEIs。两组患者对免疫治疗反应的差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3.3MC期间治疗:治疗手段主要有注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin,IVIG)、大剂量激素冲击和血浆置换(plasma exchange,PLEX)。患者发生MC后选择任一种治疗方案即进入第一阶段治疗,如患者未能脱离MC则再选择另一种治疗方案进入第二阶段治疗,如患者仍不能脱离MC则选择第三种治疗方案进入第三阶段治疗。MuSK-MG和AChR-MG患者分别有16例和45例发生MC,其中两组中各有1例仅接受机械通气、抗感染及口服激素和/或IS后脱离MC。第一阶段治疗方案中,MuSK-MG和AChR-MG患者应用IVIG和PLEX治疗后脱离MC比例差异无统计学意义(P>0.05),14例AChR-MG患者应用激素冲击后脱离MC 12例,1例MuSK-MG未脱离MC。经上述方案治疗,最终MuSK-MG患者均脱离MC,AChR-MG患者脱离MC 42例,仍有3例需机械通气。MuSK-MG和AChR-MG患者在MC期间应用PLEX的改善情况均优于IVIG。结果见表3。

表3 两组患者发生MC期间各阶段治疗方案的改善情况(例数)

注:IVIG:静脉注射免疫球蛋白;PLEX:血浆置换

2.4 胸腺切除术(thymectomy,TE)MuSK-MG组有4例行胸腺切除术,2例于术后发生MC,1例MG症状无改善,1例改善。AChR-MG组有81例行TE,45例(55.6%)术后症状改善,19例(23.5%)术后症状加重,其中19例(73.7%)发生MC。胸腺病理检查结果显示,4例MuSK-MG患者均为胸腺增生,AChR-MG患者中44例(54.3%)为胸腺瘤,37例(45.7%)为胸腺增生。

3 讨论

MuSK-MG是较为少见的MG类型,不同国家、种族的发病率存在差异,大约占MG总数的5%~10%,部分国家的比例更低,如荷兰大约是0~0.4%[8],而国内目前关于MuSK-MG的研究甚少,本组资料显示MuSK-MG患者占MG患者的2.6%。MuSK-MG与AChR-MG相比具有相对独特的临床特征,以40岁左右女性多见,发病年龄早于或晚于AChR-MG[2, 4]。MuSK-MG症状常呈局灶性分布,以眼-咽部肌肉受累症状明显,病情严重且进展快,MC发生率高,易危及生命[3-4, 9-12]。由于症状不典型和辅助检查阳性率低,给临床诊断带来困难。

本研究结果显示, MuSK-MG患者中超80%为女性,平均发病年龄为(43.1±13.0)岁,略晚于AChR-MG,球部肌和呼吸肌受累症状较AChR-MG多见,且MC发生率高。这与其他研究结果一致[2, 4, 13-14]。在实验室检查方面,MuSK-MG新斯的明试验阳性率略低于AChR-MG,且容易出现副作用。有研究结果显示RNS对MuSK-MG诊断的敏感性低于AChR-MG[15],其在MuSK-MG中阳性率为56.8%[13]。该研究中,RNS阳性率在MuSK-MG患者中达78.3%,与AChR-MG患者比较差异无统计学意义。这与母艳蕾等研究结果相一致[16]。表明我国华南地区MuSK-MG患者RNS阳性率高于欧美国家。需注意的是,不同检测方法可影响MuSK-MG阳性率。ELISA法检测MuSK-Ab的假阳性率比放射免疫法高,因此采用放射免疫法检测MuSK-Ab可降低假阳性率。

MuSK-MG患者对AChEIs治疗的反应性低于AChR-MG,且更容易出现明显不良反应[2, 4, 10, 13-14]。但MuSK-MG对AChEIs的反应性存在个体差异,部分患者可明显改善。MuSK-MG患者对激素治疗的反应快且好,大多数患者达到完全稳定缓解的MuSK-MG患者均为早期即接受激素治疗者[3]。本研究中,由于MuSK-MG患者大多联合使用了IS,无法单独评价激素的效果,但结果提示两组MG患者对激素和IS的反应均较好。需要注意的是,要将维持免疫稳定作为MG治疗的核心目标,激素和IS的应用剂量、时机要得当[17]。此外,在本研究中两组患者在MC期间对PLEX的反应均优于IVIG,这与既往文献报道的MuSK-MG患者应用PLEX的疗效优于IVIG结论相一致[2-4, 10]。由于本研究为回顾性研究,存在一定不可控的混杂因素,患者在MC期间多为联合用药,无法单独分析两组患者对PLEX、IVIG以及激素冲击的反应有无差异,未来需要开展前瞻性研究进一步探讨。

MuSK-MG一般不伴有胸腺瘤,大多为胸腺增生或正常胸腺,关于TE是否可应用于MuSK-MG尚无统一定论。本研究中MuSK-MG在TE后发生MC的概率高于AChR-MG患者,但由于例数少且术后均服用免疫药物治疗,故无法单独评价TE对MuSK-MG的疗效。两项事后随机对照试验结果显示TE并不能改善MuSK-MG患者的结局[18-19]。这与国际MG(2016)管理指南相一致,不推荐MuSK-MG患者行TE[9-10]。

综上所述,我国华南地区MuSK-MG与AChR-MG相比存在以下特征:(1)40岁左右女性多见;(2)球部肌和呼吸肌受累症状突出,容易发生MC;(3)危象期间最为有效的治疗手段是PLEX,其次是激素冲击,IVIG效果最差;(4)MuSK-MG对AChEIs的反应具有明显个体性差异,部分患者无效,部分患者可明显改善。MuSK-MG对AChEIs的敏感性并不是持续的,随着疾病进展敏感性逐渐下降。与欧美国家相比,我国华南地区MuSK-MG患者MGFA分型Ⅴ型的比例较低,而RNS阳性率高于欧美国家。由于MuSK-MG的发病率低,病例数较少,有待于更大宗样本的进一步探讨。

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