齿状核红核苍白球路易体萎缩症一例

杜危 刘银红 殷剑

齿状核红核苍白球路易体萎缩症(dentatorubral-pallidoluysian atrophy，DRPLA)又称 Haw River syndrome 或Naito-Oyanagi disease，是一种罕见的神经系统遗传性疾病。该病在日本的发病率约为0.48/10万，在韩国等亚洲国家和中国台湾地区也有少量报道，而在欧洲及北美地区则很少见[1]。

1 病例报告患者女，54岁。因“步态不稳 6 年，双上肢不自主运动2年，言语不清1年余”于 2016-11-17入院。6年前(2010年)无明显诱因出现步态不稳，走路摇晃，易向后跌倒，每周约跌倒1次，症状逐渐加重。两年前(2014年)出现逐渐进展的舞蹈样不自主运动，伴有记忆力下降。1 年前(2015年)患者需在扶助下行走，基本每天会摔倒，且出现言语含糊不清。睡眠中有肢体不自主运动。患者无饮水呛咳、吞咽困难，无蹲起时头晕，无心悸、呼吸困难，无大小便失禁，无肢体抽搐。家族成员无类似疾病。入院查体：意识清楚，构音欠清。双侧瞳孔等大正圆，对光反射灵敏，未见K-F环，双侧眼动充分未见眼震，无视野缺损。双侧额纹、鼻唇沟对称，口舌异动，伸舌基本居中，双侧软腭活动好，悬雍垂居中，咽反射存在。颈软，四肢肌力Ⅴ-级，可见头颈扭转及四肢舞蹈样不自主运动，颈部及四肢肌张力低，双侧腱反射对称活跃(+++)，双侧膑阵挛(-)，双侧踝阵挛(-)，双侧病理征未引出。双侧痛觉无明显差异，无感觉平面。双侧震动觉及关节位置觉正常。双侧指鼻及跟膝胫欠稳准。行走时步基宽，可见躯干扭转及双上肢舞蹈样不自主运动。双侧Kernig征(-)。简易精神状态量表(MMSE)评分24分，日常生活能力(ADL)评分47分，蒙特利尔认知评估量表(MoCA)12分(以视空间障碍和记忆障碍为主)。血组蛋白弱(+)，抗 RNP/Sm 抗体弱(+)，抗Sm抗体弱(+)，余自身抗体阴性。头MRI检查结果显示脑干小脑萎缩，皮层下白质、丘脑、脑干T2高信号(图 1)。清醒状态下脑电图检查显示各导联散见高波幅5～3.5 Hz δ节律及δ活动，期间多以短/长程暴发形式出现，两侧慢波有时欠对称，前部导联稍著。脑SPECT检查显示双侧额叶局灶性血流灌注减低，双侧部分顶叶血流灌注减低。DRPLA相关基因的CAG重复数为 59 次，符合DRPLA的基因突变特征。给予口服氟哌啶醇1 mg，2次/d，患者舞蹈样不自主运动较前减少。

图1 患者头MRI检查T1W1像显示小脑、脑干萎缩(A、B)，T2W1像显示脑干(C)、丘脑(D)及皮层下白质(E、F)高信号

2 讨论DRPLA致病基因定位于12p13.31区，第5外显子内存在一段CAG重复序列，编码多聚谷氨酰胺，CAG重复序列在健康人群中数量为6～35，大部分≤20，但在DRPLA患者中>54[2]。其异常扩增的CAG导致编码蛋白atrophin-1中多聚谷氨酰胺链延长，这种突变的atrophin-1蛋白是形成该病相关神经元核内包涵体的主要成分[3]，引起的病理改变主要为齿状核红核苍白球萎缩，也可伴有大脑白质损伤[1]。CAG重复序列的长度与患者的发病年龄呈负相关，与临床症状和长期预后的严重程度呈正相关[4]。DRPLA根据发病年龄和临床症状分为青少年型和成年型，青少年型CAG重复序列在65次以上，患者于20岁前发病，多表现为肌阵挛和癫痫；成年型患者CAG重复序列在65次以内，20岁之后发病，多表现为共济失调、舞蹈症和痴呆[4]。DRPLA典型MRI表现为小脑和脑干萎缩，尤其是脑桥被盖部。研究表明青少年型患者小脑和脑干萎缩更明显，成年型患者脑白质T2高信号更明显[5]。目前其治疗以控制临床症状为主，尚无有效治疗方法可延缓DRPLA疾病进展。有关病例报道显示左乙拉西坦能控制DRPLA患者的癫痫症状[6]，脑深部电刺激手术可改善患者共济失调及不自主运动[7]。

该例患者在长达6年的病程中，首先表现为共济失调，4年后逐渐出现不自主运动，伴有认知下降，推测其首先受累的部位可能是小脑，其次是脑干(红核)和皮层及皮层下结构，头MRI检查结果符合以上推测，此外SPECT检查亦可发现与MRI检查所示的白质异常部位基本一致的大脑半球血流减低。该患者中年发病，起病隐匿，缓慢进展，以共济失调及舞蹈样不自主运动为主要表现，伴有痴呆，头MRI检查所见小脑脑干萎缩和脑白质异常信号，符合DRPLA成年型的特点，但患者无明确家族史，明确诊断主要依靠基因检测。

鉴别诊断考虑以下疾病：(1)小血管病变：如常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮层下梗死和白质脑病(CADASIL)、皮质下动脉硬化性脑病(Binswanger)。 CADASIL主要临床表现为偏头痛、反复发作的缺血性卒中、认知障碍，与该患者临床表现不符。Binswanger为高血压小动脉硬化基础上脑深部白质缺血性脱髓鞘，影像学上表现为多发性腔隙性脑梗死和较对称的脑室周围白质异常信号。该患者影像学无多发性腔隙性脑梗死。(2)异染性脑白质营养不良：该病为常染色体隐性遗传病，包括晚期婴儿型、青少年型和成人型，成人型可表现为精神障碍、痴呆、共济失调等，MRI表现为脑室周围及皮层下白质广泛的对称性异常信号。该患者头MRI所示小脑脑干萎缩与之不符。(3)亨廷顿舞蹈病：亨廷顿舞蹈病与DRPLA同属多聚谷氨酰胺病，典型症状包括舞蹈症、痴呆和精神障碍，影像学可见尾状核头部萎缩。该患者头MRI检查未见尾状核头部萎缩。(4)多系统萎缩：该病可表现为帕金森综合征、小脑性共济失调、自主神经功能障碍等，头MRI主要表现为壳核、小脑、脑桥萎缩，与DRPLA影像学表现不易鉴别，但多系统萎缩锥体外系症状多表现为肌张力增高，运动减少，该患者与之不符。

该例患者入院检测发现组蛋白弱(+)，抗RNP/Sm抗体弱(+)，抗Sm抗体弱(+)，但病史及查体未发现结缔组织病的证据，这些抗体与DRPLA发病是否相关尚不能完全除外。有报道采用免疫标记法发现DRPLA致病蛋白在脑、肝、肾中表达，提示该病可能是个累及全身的系统性疾病[8]，提示不能排除DRPLA除神经系统外还有累及免疫系统的可能。该例患者清醒状态脑电图见短/长程暴发出现的高波幅5～3.5 Hz δ节律及δ活动，考虑患者有癫痫可能。由于该患者住院期间未能完善多导睡眠图，因此患者睡眠中出现的不自主运动是否是快速眼动期睡眠行为障碍还是癫痫尚不能确定。