非胸腺瘤性眼外肌麻痹起病重症肌无力胸腺切除时机探讨

李然 于磊 景筠

重症肌无力(myasthenia gravis，MG)是一种累及神经肌肉接头突触后膜的获得性自身免疫性疾病。胸腺是MG发病的起始器官。胸腺切除术适用于胸腺瘤MG、非胸腺瘤乙酰胆碱受体抗体(acetylcholine receptor antibodies，AChR-Abs)阳性全身型MG(generalized myasthenia gravis，GMG)、药物治疗不满意的眼肌型MG(ocular myasthenia gravis， OMG)患者[1-4]。2016年一项多中心随机对照研究显示，胸腺切除可改善非胸腺瘤GMG的临床结局[5]。胸腺切除治疗胸腺瘤MG、AChR-Abs阳性GMG的疗效得到广泛认可，但其治疗非胸腺瘤OMG仍有争议。有观点认为，对于OMG患者不推荐胸腺切除治疗[6-8]，但也有一些研究认为其是治疗OMG的一种有效方法[9-13]。目前关于非胸腺瘤OMG行胸腺切除的时机尚缺乏大样本、前瞻性研究。本研究旨在探究非胸腺瘤性、眼外肌麻痹起病MG(OMG at onset，OMG-O)患者于病程中不同时间行胸腺切除的治疗效果，以期对该类患者的临床治疗提供帮助。

1 对象和方法

1.1 对象搜集作者医院MG患者数据库中于2005年1月至2017年9月就诊于作者医院的OMG-O患者。入组标准：(1)符合MG诊断标准[2]；(2)起病年龄≥2岁，手术年龄介于13岁～ 70岁；(3)以眼外肌麻痹起病，起病至胸腺切除前保持诊断分型不变；(4)行视频辅助胸腔镜手术(video-assisted thoracoscopic surgery，VATS)胸腺切除，可同时接受溴吡斯的明和/或糖皮质激素治疗；(5)糖皮质激素最大剂量≥0.5 mg /(kg·d)，且用药时间≥1个月；(6)术后随访时间≥2年。排除标准：(1)病理证实为胸腺瘤；(2)合并严重的系统性疾病；(3)病程中应用血浆置换、免疫球蛋白静脉注射及免疫抑制剂。共入组86例患者。本研究通过作者医院伦理委员会的批准(伦理批准文号：TRECKY2013-KS-42)。

1.2 方法对OMG-O患者首先予以溴吡斯的明和/或糖皮质激素治疗，对药物治疗效果不佳、有禁忌症或副作用不耐受、或者减药复发者行胸腺切除术。采用回顾性+前瞻性双向队列研究方法，对所有入组患者定期随访，进行临床分型、美国重症肌无力基金会(Myasthenia Gravis Foundation of America，MGFA)干预后状态评定，记录复发情况、激素维持量、GMG转化时间。以治疗后达到MGFA干预后状态的“轻微异常(minimal manifestations，MM)及更好状态”为理想状态[14-15]。由于该组末次就诊时达理想状态患者的起病至手术时间间隔为中位数9.5个月，四分位数间距为18.6个月，未达理想状态患者其时间间隔中位数为16.3个月，四分位数间距为106.3个月，故本研究根据入组患者按起病至手术时间间隔进行分组，≤1年手术者为早手术组，>1年手术者为晚手术组。以理想状态率为主要观察指标，以GMG转化率为次要观察指标。

1.3 统计学处理采用SPSS17.0统计软件进行分析，对计量资料进行正态性检验，非正态分布的计量资料以中位数(四分位数间距)表示，采用秩和检验；计数资料采用χ2检验或精确概率法。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 基线临床资料86例患者中，男46例，女40例。起病年龄2.0～66.0岁，中位数为26.6岁，四分位数间距为33.6岁；病程2.3～31.2年，中位数8.1年，四分位数间距为7.9年；手术年龄13.0～67.2岁，中位数28.9岁，四分位数间距为30.6岁；起病至手术时间间隔中位数为1.1年，四分位数间距为4.2年。随访时间2.0～14.3年，中位数5.6年，四分位数间距为4.6年。与早手术组比较，晚手术组少年MG(juvenile MG，JMG；<18岁起病)比例较高，复视比例较低，起病至手术时间间隔、起病至使用激素时间间隔以及激素用药时间均较长(P<0.05)。结果见表1。

表1 两组OMG-O患者基线临床资料比较

注：OMG-O：眼外肌麻痹起病重症肌无力，表2～3同；JMG：少年重症肌无力；a：26例患者进行检测；b：28例患者进行检测；c：36例患者进行检查；d：40例患者进行检查；e：数据以中位数(四分位数间距)表示；RNS：重复神经电刺激(RNS低频递减异常指低频刺激，第4～5波相比第1波波幅递减超过10%)；—：采用秩和检验，无数据

2.2 术后理想状态比较早手术组术后随访1～8年理想状态率为17.5%～76.9%，晚手术组为17.4%～53.3%，早手术组第3年理想率高于晚手术组(P=0.029)，余随访时间点较晚手术组有增高趋势，但差异无统计学意义(P>0.05)。结果见表2。29例JMG患者中，早手术组术后随访1～4年理想状态率呈上升趋势，随访前两年略低于晚手术组，第3～4年略高于晚手术组，但差异无统计学意义(χ>0.05)，因JMG患者术后5～8年随访例数过少，未做统计学分析。结果见表3。

2.3 术后GMG转化比较共有9例患者发生GMG转化，起病至发生GMG转化病程6.9～57.2个月，中位数17.8个月，四分位数间距35.2个月，其中5例(55.6%)GMG转化发生在2年内，6例(66.7%)发生在3年内。早手术组40例中有5例(12.5%)发生GMG转化，起病至发生GMG转化病程中位数8.8个月，四分位数间距为43.9个月，晚手术组46例中有4例(8.7%)发生GMG转化，起病至发生GMG转化病程中位数21.9个月，四分位数间距为22.7个月，两组比较，GMG转化率差异无统计学意义(χ2=0.049，P=0.825)，而晚手术组起病至发生GMG转化病程长于早手术组(P=0.004)。

9例发生GMG转化患者中，少年OMG-O患者(n=29)中发生GMG转化者2例(6.9%)，其中1例于17.4岁起病，起病后8.8个月发生GMG转化，另外1例17.7岁起病，起病8.5个月发生GMG转化；成年OMG-O患者(n=57)发生GMG转化者7例(12.3%)，两组间比较差异亦无统计学意义(P>0.05)。

表2 各组OMG-O患者不同随访时间理想状态率比较〔n(%)〕

表3 各组少年OMG-O患者不同随访时间理想状态率比较〔n(%)〕

注：—：采用精确概率法，无数据

3 讨论

本研究结果显示，早手术组术后随访第2～8年的理想状态率高于晚手术组，虽然仅第3年其比较差异有统计学意义，但亦提示非胸腺瘤性OMG-O患者若药物治疗效果不佳时，起病1年内早手术者效果较好。目前一些研究显示，起病后早期手术较晚期手术治疗效果好[11-12，16-20]；起病1年内行胸腺切除缓解率高[11，16]；早期手术(起病-手术间隔≤6个月)是达缓解预后的影响因素[12]。作者团队既往一项关于胸腺切除术后联合糖皮质激素(先手术组)和术前联合糖皮质激素(后手术组)疗效的对比研究显示，OMG患者随访后1年、2年和5年，先手术组达到完全缓解的比例高于后手术组，且更快达到完全缓解，提示起病至手术时间间隔短治疗效果较好[20]。

由于胸腺在免疫系统中具有重要作用，而JMG患者有较高的自发缓解率，对于眼肌型JMG是否应行胸腺切除争议不断。有研究认为伴胸腺增生的OMG患者不能从手术中获益，且一般选择手术的年龄都推荐在18岁以上[2]。Gui等一项研究纳入34例药物治疗无效的JMG(起病年龄<14岁)，其中眼肌型JMG 26例，全身型JMG 8例，至随访末期，75%的全身型JMG患者症状明显改善，80.8%眼肌型JMG患者症状保持不变，仅19.2%眼肌型转化为GMG[21]。但也有研究认为，对于非胸腺瘤OMG患者，若药物治疗效果不佳或无法耐受药物副作用，也可考虑胸腺切除[22-23]。Madenci等一项系统性研究中纳入了488例行胸腺切除的JMG患者(其中一半为眼肌型JMG)，其中AChR-Abs阳性占85.3%，约77%患者术后症状缓解，29%完全缓解[24]。关于眼肌型JMG患者行胸腺切除时机的研究尚缺乏大样本、前瞻性、随机对照研究。一项关于JMG的Meta分析显示，起病1年内行胸腺切除较1年后的缓解率高[25]。国内一项关于胸腺切除治疗眼肌型JMG的研究共纳入31例患者，其中包括4例胸腺瘤患者，术后随访半年结果显示，起病1年内手术效果较好[26]。本研究包含29例少年OMG-O患者，少年OMG-O早手术组术后随访第3、4年的理想状态率稍高于晚手术组，且早手术组的理想状态率呈逐年上升趋势，提示对药物治疗无效的少年OMG-O患者，早期行胸腺切除效果较好。但本研究组少年OMG-O多是在青春期以后才实施手术，未对青春期前(<13岁)的JMG患者施行胸腺切除术，故对青春期前JMG患者的手术治疗没有指导意义。

据文献报道，85%的MG患者以眼部症状首发，80%进展为GMG，且88% GMG转化在1年内发生[27]。部分研究认为胸腺切除可阻止或延缓OMG向GMG转化，胸腺切除后全身型转化率为0～20%[8，11-12，20]。本研究中早手术组与晚手术组OMG-O向GMG的转化率分别为12.5%和8.7%，与既往报道类似，但两组之间GMG转化率差异无统计学意义，考虑与以下原因有关：一是两组中均有部分患者应用糖皮质激素治疗，且应用糖皮质激素治疗的比例无统计学差别，而糖皮质激素可能是阻止或延缓OMG向GMG转化的影响因素；二是晚手术组JMG比例高，而JMG的GMG转化率较成年患者低[22，28]；三是晚手术组起病-手术时间间隔中位数为3.6年，而本组2/3 OMG-O向GMG转化发生于起病后前3年，故未能显示出早手术的优势。本研究中，晚手术组起病至发生GMG转化的时间间隔长于早手术组，其原因可能还是与晚手术组JMG比例高、晚手术组应用激素用药时间长有关。在临床工作中，可能会为了缓解一些OMG-O患者眼外肌无力症状或避免反复复发而选择小剂量激素长期维持，尤其是JMG患者，这也提示此部分OMG-O患者在漫长的病程中有可能会在激素停药或减量后而最终发生GMG转化。

综上所述，对于药物治疗无效或不耐受的非胸腺瘤性OMG-O患者，可考虑早期行胸腺切除术；即使行胸腺切除手术，仍然有发生GMG转化的可能。提示即使是OMG-O患者，也需要多种治疗措施综合治疗。