帕金森病中医证候的研究进展

孙 雪，梁建庆, ，何建成，马利芳

（1.甘肃中医药大学基础医学院，兰州 730000；2.敦煌医学与转化教育部重点实验室，兰州 730000；3.上海中医药大学基础医学院，上海 201203）

帕金森病（Parkinson disease，PD）是一种发生于中老年人的神经系统退行性疾病，以静止性震颤、肌强直、运动减少和姿态异常为主要临床特征。PD 属于中医学“颤证”范畴，颤证是指以头部或肢体摇动、颤抖为主要临床表现的一种病证[1]。辨证论治是中医的精华，证候是辨证论治体系的重要组成部分，是中医现代化研究的核心问题。目前中医对PD 证候的认识分歧颇多：如辨证存在主观性、证候分型混乱、病机侧重不同等，严重影响了中医治疗PD 优势的发挥。现本文针对国内相关文献从医家观点、证型分布研究、物质基础研究等3 方面论述，以期探究PD 的中医证候特征，为临床辨证PD 证型提供新思路。

1 帕金森病中医证候的医家观点

依据《中医老年颤证诊断和疗效评定标准（试行）》的核定，PD 中医病名统一为老年颤证。PD 多因感受外邪，中毒或脑部病变发病。发病年龄在55 岁以上，慢性起病或进行性加重。证候诊断分痰热风动证、血瘀动风证、气血两虚证、肝肾不足证、阴阳两虚证等5 个类型[2]。但由于PD 是一个病因多样、病机复杂的疾病，各医家对PD 证候辨证至今仍有不同观点。国内研究PD的著名中医学家以任继学、王永炎、谢海洲、周仲瑛、何建成具有代表性，上述医家对PD 证候的观点如下所述。

1.1 任继学 国医大师任继学认为PD 是因脑髓、肝、脾、肾发生退行性变或病理性改变导致，根本病因在于本伤、蒂损、根馁。本病虽与脑有关，但以肾为本，以脾为根，以肝为标。肾气不足、七情所伤、喋谈饥劳伤气、心气或心血虚、痰饮为患是PD 发生的主要原因。任老将PD 分为风阳内动证、髓海不足证、阳虚气弱证、心虚血少证、痰涎壅滞证等5 个证型[3]。

1.2 王永炎 王永炎院士认为PD 病机属本虚标实，本虚为气血亏虚、肝肾不足，标实为内风、瘀血、痰热，主病在肝，病久涉及脾肾。王院士将PD分为气血两虚、血瘀风动证，肝肾不足、血瘀风动证，痰热动风证等3 个证型，认为血瘀贯穿疾病全程[4]。

1.3 谢海洲 谢海洲教授认为PD 为虚实相间之证，肝肾亏虚于下，风阳上亢在巅，或兼有痰浊、气滞血瘀相兼为患。本病多由虚、风、痰、瘀、火所致，临证分为气血亏虚型、肝肾不足型、髓海不足型、肝阳上亢型、痰热上扰型等5 型[5]。

1.4 周仲瑛 国医大师周仲瑛认为PD 大多发于中老年患者，肝肾亏虚是其发病本源。肝肾亏虚为本，内风暗动、痰瘀交阻实为重要的病理因素，故本病总属虚实夹杂。周老依据临证经验认为本病主要分属肝肾亏虚证、风痰瘀阻证、肾阴不足证、心肝火旺证、心神失宁证、内风暗动证等类型[6]。

1.5 何建成 何建成教授结合中医学理论、现代医家认识及自己的临证经验，认为PD 是一个多病因、多病机参与的难治病。其病理性质总属本虚标实，肝肾亏损。脏腑功能失调为本；风、瘀、痰、毒互结，蕴塞脑窍为标。虚实兼夹，诸邪胶著，损伤脑窍，害及泥丸（中脑），导致本病难治。何教授临证将PD 分成肝肾阴虚证、虚风内动证为主的初期，气阴两虚证为主的中期及以阴阳两虚证、痰瘀毒互结证为主的晚期[7-8]。

2 帕金森病中医证候的证型分布研究

PD 证型分布研究不仅有利于我们把握PD 中医研究的整体现状，更能促进PD中医临床治疗的学术交流。目前针对PD证型分布研究主要采用流行病学调查法、文献研究法进行探讨。

2.1 基于PD 文献资料的证型分布特征 魏维等[9]采用网络数据库探讨PD 证型分布规律，共纳入符合标准文献116 篇，涉及证型14 个，其中肝肾阴虚证的出现频率最高，占55.2%，分析得出PD 的证型以肝肾阴虚证为主。顾超等[10]通过分析符合纳入标准的189 篇文献，数据归纳分析得出10 个PD 中医证型，其中以肝肾亏虚证（18.1%）、气血不足证（15.4%）、气血瘀滞证（14.3%）、肾精不足证（13.5%）、阴虚动风证（11.6%）等5 种证型最为常见。张亦凡[11]采用流行病学结合现代数理统计的方法对100 例符合纳入标准的连续病例进行分析，发现PD 基本证型为阴血亏虚证（54%）、风阳内动证（51%）、气血亏虚证（38%）及肾精亏虚证(37%)。依据变量聚类和多维尺度分析可得出阴虚风动为其主要病机。

2.2 基于PD 临床分期的证型演变特点 王彩娟[12]对102 例PD-MCI 患者进行西医分期及中医辨证，以探究PD 证候分布规律。研究发现髓海不足证（50.00%）、瘀证（43.14%）、痰证（35.29%）出现频率最高。且髓海不足证、气虚证随着疾病的发展，出现率越来越高，风证、热证、痰证、瘀证则出现率逐渐降低。证候组合形态以髓海不足证、血瘀证(20.59%)最多。提示髓海不足证、痰瘀阻络证为PD-MCI 的主要病机，证型的变化与PD 轻重分期密切相关。赵俊杰等[13]收集62 例PD 患者的病史资料，依据标准进行疾病诊断和证候分类以及病情分级，研究发现62 例PD 患者中，证候分布依次为肾阴虚证（37.10%），血瘀动风证（29.03%），痰热动风证（22.58%），气血亏虚证（8.06%），阴阳两虚证（3.23%），可见肝肾阴虚证为PD 的主要证候。依据这五种证型在三期中分布情况得出疾病早期以痰热动风证、血瘀动风证、肝肾阴虚证多见，中期以肝肾阴虚证为主，晚期则以肝肾阴虚证、阴阳两虚证常见。谭文澜[14]将46 例PD 患者分为痰热动风证、血瘀动风证、气血两虚证、肝肾不足证、阴阳两虚证5 型，观察各证型病程的变化规律，探讨PD 的中医证型与病程的关系。结果显示PD病程早期以痰热动风证、血瘀动风证为主，中期以气血两虚证、肝肾不足证为主，晚期以阴阳两虚证为主。黄健庭等[15]采集100 例PD 僵直少动型患者的四诊信息并提取证候要素，对症状进行系统聚类分析得出：脾肾气虚证、水湿瘀阻型证；肝肾阴虚证、瘀血阻络证；脾肾阳虚证、痰湿瘀阻证等3 种类型。依据不同分期3 种证型分布得出：脾肾气虚证、水湿瘀阻证早期多见；脾肾阳虚证、痰湿瘀阻证以中期多见；晚期以脾肾阳虚证、痰湿瘀阻证为主。

2.3 基于PD 患者年龄的证型分布差异 朱晓颖[16]采用大样本流行病学调查方法对402 例PD 患者中医证侯四诊资料进行分析得出中医证型共分5 型：痰热动风证，血瘀动风证，气血两虚证，肝肾不足证，阴阳两虚证。PD 发病以肝肾不足证及气血两虚证为主要证型。青年人多发痰热动风证，中年人多发气血两虚证，老年人多发肝肾不足证。

2.4 基于PD 证型基本要素的分布规律 杨宁等[17]采用临床流行病学及数理统计方法，对350 例PD 患者中医证机要素进行分析，总结归纳发现证机要素中风（22.33%）、阴虚（21.56%）、气虚（20.58%）占比最多，最终得出结论阴虚、气虚及风是PD 的关键证机要素。霍青等[18]对60 例PD 患者进行信息采集，频数分析得出PD 的病性要素共10 种，以阴虚、内热、痰浊、瘀血为主，是本病的核心病机，其中阴虚与内热关系最为密切，病位要素共4 种，以肝、肾为主。因此，PD 属本虚标实证，阴虚、气虚为本，内热、痰浊、瘀血为标。黄银龙[19]通过建立四诊信息采集表，采用横断面设计的流行病学调查方法，对40 例PD 患者资料进行调查研究。证候要素频数分析得出病性要素中邪实、热证（42.5%）为多，本虚则以阴虚（62.5%）、气虚（22.5%）为多。病位要素则以肝（85%）、肾（77.5%）为主。分析图显示阴虚、热证、痰浊、血瘀位于所有症状和证素的中心，推断阴虚、热证、痰浊、血瘀是本病的核心病机。

3 帕金森病中医证侯的物质基础研究

3.1 实验研究 中医证候的实验研究是在生理学、病理学、生物化学等多学科的支撑下，借助现代科技手段，从组织、细胞、分子、蛋白和基因水平对证候进行研究，以期探求证候的物质基础[20]。

针对PD 证候研究，科研工作者从基因表达、蛋白质、氨基酸等方面进行研究，颇有建树。

3.1.1 证侯与蛋白质 滕龙等[21]制备PD 阴虚动风证异动症（levodopa-induced dyskinesias，LID）模型大鼠，观察中脑大麻素CB1 受体变化，发现LID 模型大鼠大麻素CB1 受体的含量明显升高，其变化能反映阴虚动风证的严重程度。梁建庆等[22]通过观察PD 阴虚动风证6-羟基多巴胺（6-OHDA）模型大鼠神经营养因子及其受体的变化，结果显示模型组大鼠神经生长因子及其受体（NGF）、脑源性神经营养因子（BDNF）、胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）、原肌球蛋白受体激酶（Trk）A、TrkB、GDNF 家族受体（GFR）-α1、Ret、酪氨酸羟化酶（TH)蛋白表达均明显低于（正常对照组（P＜0.01）。由此认为神经营养因子及其受体的蛋白表达与PD 阴虚动风证密切相关。

3.1.2 证侯与神经递质 梁建庆等[23]构建PD 阴虚动风证6-OHDA 大鼠模型，应用HPLC 法检测天门冬氨酸（ASP）、谷氨酸（GLU）、甘氨酸（GLY）、γ-氨基丁酸（GABA）等含量变化。结果显示相比于正常对照组、假手术组，模型组大鼠右侧纹状体内ASP、GLU 含量明显升高，GLY、GABA 含量明显降低，差异有统计学意义（P＜0.01）。由此认为PD 阴虚动风证与氨基酸类神经递质有关。梁建庆等[24]观察PD 阴虚动风MPTP 模型小鼠单胺类神经递质（DA、DOPAC、HVA）的变化。发现相比于正常组，模型组小鼠DOPAC、DA、HVA 含量显著降低（P＜0.01）。由此认为PD 阴虚动风证与单胺类神经递质指标关系密切。

3.1.3 证侯与氧化应激 梁建庆等[25]观察PD 阴虚动风证6-OHDA 大鼠氧化应激反应的变化。通过检测发现：PD 模型组大鼠纹状体内超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽（GSH）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）的含量均明显减少，丙二醛（MDA）含量呈增加趋势。认为GSH 的含量低，可能是由于细胞对氧自由基的易感性增加，并且降低了突触囊泡对DA 的摄取，使氧自由基生成增多过度累积，加重了细胞损伤。MDA 含量增加与机体细胞受自由基攻击的严重程度成正比。可见，氧化应激贯穿于PD 阴虚动风证整个发病机制过程中。

3.2 临床研究 实验研究最终要走向临床，临床研究才是重中之重，PD 中医证候临床微观指标研究不仅有利于疾病早期的防治，更能促进中西医结合的发展。目前，针对PD 中医证候微观指标，主要为氧化应激、神经递质等方面的研究。

3.2.1 证侯与氧化应激 朱小静等[26]对52 例PD 患者，50 例体检健康的老年人的血尿酸（UA）、超敏C反应蛋白（Hs-CRP）、同型半胱氨酸（HCY）水平进行采集，同时进行证候调查。研究发现PD 组UA 水平低，Hs-CRP、HCY 水平高；气虚及髓海不足型PD患者UA、Hs-CRP、Hcy 变化最明显。结果认为UA、Hs-CRP、Hcy 水平与PD 关系密切，尤以与PD 气虚证及髓海不足证相关性显著。

3.2.2 证侯与神经系统炎症、免疫反应 郭健等[27]选取106 例PD 患者，探究其肝肾阴虚证与血清脂联素（APN）、尿酸（UA）、超氧化物歧化酶（SOD）、肿瘤坏死因子（TNF）-α 及白细胞介素（IL）-6 水平变化的相关性。研究发现，PD 肝肾阴虚证患者APN、UA、SOD 水平下调，TNF-α、IL-6 等炎症因子水平升高。

3.2.3 证候与脂质代谢、UA、HCY水平变化 王彩娟[28]通过检测52 例PD 患者、50 例脑梗死（CI）患者、50例体检健康的老年人的血脂水平，以及对52 例PD 患者进行中医证候分布规律调查，对比组间差异性，分析得出PD 患者总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）水平比较得出CI 组最高，PD 组最低（P＜0.05）；气虚证及髓海不足证PD 患者上述指标水平远远低于其他证型（P＜0.05）。最终分析认为脂质代谢的异常可能为PD 患者痰证、瘀证等病理因素的生化物质基础和客观指标之一。王彩娟[29]还选取43 例PD 认知功能障碍（PD-MCI）患者为病例组，52 例PD 患者及50 例正常体检者为对照组，检测三组的血脂、UA、HCY 水平，分析其与证候之间的关系。研究发现，气虚及髓海不足型PD-MCI 患者UA、TC、TG、LDL-C、apoB水平下调，HCY、apoA、HDL-C水平升高，且该证型出现率最高，瘀证、痰证、热证出现率相对较高，由此认为UA、TC、TG、apoB 降低、Hcy 升高可能是PD-MCI 患者髓海不足证、痰瘀阻络证的主要证候物质基础。

3.2.4 证候与肠道菌群 周梦玲等[30]选取18 例原发性PD 患者，先采用PD 证候要素量表（PD-PES-13）进行中医证候辨别，后运用16SrDNA 高通量测序的方法对其粪便进行肠道菌群检测，经组间相关性分析得出PD 患者内热证与拟杆菌门呈正相关（r=-0.534，P=0.022），与厚壁菌门呈负相关（r=-0.480，P=0.044）；痰浊证与厚壁菌门呈负相关（r=-0.470，P=0.049）；阴虚证与软壁菌门呈负相关（r=-0.572，P=0.013）。结果认为：PD 内热证、痰浊证与厚壁菌门丰度有相关性，且内热证与拟杆菌门有一定相关性。

4 小结

虽然PD中医证候研究尚未统一，但通过医家观点、证型分布研究、物质基础研究3 方面的总结可以对其证候做主体把握。肝肾亏虚证为PD 主要证型，其他证型多是在肝肾脏腑气血亏虚基础上演变出来的。PD总属本虚标实，本虚以肝肾亏虚为主，标实以风、痰、瘀等证素夹杂为主。在病程不同阶段，本虚标实所占比重虽有所变，但总体方向没有变，所以临床依据肝肾亏虚为本的主体方向，加之动态、客观辨以兼证，可准确把握PD 证候的证型演变规律。众多证候物质基础研究表明PD与神经营养因子及其受体、神经递质、氧化应激、神经系统炎症、免疫反应、脂质代谢、UA和HCY 水平、肠道菌群等微观指标有高度相关性，且不同的证型对应相应的客观指标，证明PD 证候有客观物质基础。如何整合这些微观指标之间的关系，未来要借助系统生物学技术，从整体、动态、系统角度全面研究PD 证候的物质基础，力争形成标志性成果，为PD 证候的客观化、规范化研究提供理论支持。