经直肠超声造影鉴别膀胱良恶性病变的诊断价值

朱 林，刘学彬（通讯作者），朱冬梅，高明霞

（南充市中心医院超声科 四川 南充 637000）

膀胱癌在泌尿系统恶性肿瘤占首位，是全球第十位恶性肿瘤。膀胱癌在男性更常见，男女比例为4:1。是男性癌症病死率的第九位因素[1]。我国膀胱癌近几十年的发病率和死亡率逐年上升，在所有恶性肿瘤发病率排在第16位[2-3]。常规超声鉴别诊断膀胱良恶性病变的特异性较低。超声造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）技术给超声医学带来了突破性的进展[4]。既往的研究大多是经腹部超声造影研究，对膀胱良恶性病变的鉴别诊断得到了较大的提升，但是对于肥胖、等患者经腹部超声造影的价值有限。因此本研究采取经直肠超声造影检查膀胱占位性病变，从而避免经腹部超声检查的不利影响，分析经直肠超声造影在膀胱良恶性病变的增强表现及定量参数特点，与术后病理对照，研究其鉴别诊断膀胱良恶性病变的应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

进行经直肠超声造影检查前，排除SonoVue说明书中的禁忌症，全部患者签署超声造影知情同意书，未经过膀胱活检，未接受过任何治疗。选取2015年1月—2019年8月在南充市中心医院就诊的膀胱实性占位性病变患者53例，共65个病灶，全部病灶术前行常规超声及经直肠超声造影检查，全部病灶都取得病理诊断结果。其中男性42例，女性11例。年龄19～92岁，平均（63.9±17.1）岁。病灶直径0.4～10.0cm，平均直径（2.56±1.96）cm。其中9例患者为多发病灶（3例患者为3个病灶、6例患者为2个病灶），20例患者有无痛性肉眼血尿，11例有尿路刺激症状，28例为常规体检偶然发现。

1.2 仪器与方法

使用GE LOGIQ E9彩色多普勒超声诊断仪，经直肠超声探头IC5-9，探头频率5.0～9.0MHz，机械指数0.08～0.11，造影剂选用由意大利Bracco公司生产声诺维（SonoVue）。

由至少5年以上临床经验的医师进行操作。嘱患者适度充盈膀胱，膀胱内尿液100±30ml为最佳，先对患者进行经腹超声检查，初步确定膀胱的充盈情况及病灶位置，让患者左侧卧位，屈髋屈膝，经直肠进行超声造影检查，SonoVue冻干粉59.0mg与5.0ml生理盐水充分振荡混合，充分混合后抽取1.8ml经患者肘静脉团注，再使用5.0ml生理盐水进行迅速冲洗，开启造影模式（contrast）并打开计时器，连续存储造影剂注射后3分钟以内的动态声像图。若造影图像不理想，则15分钟后进行第二次注射。

1.3 资料分析

使用超声诊断仪自带的TIC定量软件，对病变及周围正常膀胱组织分别作感兴趣区（region of interest，ROI）的时间-强度曲线（time-intensity curve，TIC），获得峰值强度（peak intensity，PI）、廓清时间（washout time，WT）、到达时间（arrival time，AT）、达峰时间（time to peak，TTP）四个超声造影定量参数。增强强度高于病灶旁正常膀胱组织定义为为高增强，等同于周围正常膀胱组织为等增强，低于周围正常膀胱组织为低增强。对比分析病灶区与正常膀胱组织的造影特点，总结增强模式，最后得出超声造影结果，与病理诊断结果对照，计算经直肠超声造影诊断膀胱良恶性病变的符合率。两名高年资超声医师对动态图像共同分析并记录结果。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 病理结果

65个病灶均经手术及病理证实，其中恶性病灶49个，包括膀胱低级别尿路上皮癌30个，膀胱高级别尿路上皮癌19个；良性病灶16个，包括13个慢性炎症伴尿路上皮增生，1个膀胱粘膜息肉样增生，1个膀胱内翻性乳头状瘤，1个膀胱子宫内膜异位症。

2.2 常规超声、经直肠超声造影与病理结果比较

53名患者通过直肠超声造影共检出病灶65个。常规超声诊断膀胱恶性病变40个，良性病变7个。常规超声诊断膀胱恶性病变的灵敏度为84.6%，特异度为43.7%，符合率为72.3%，阳性预测值为81.6%，阴性预测值为43.7%；经直肠超声造影诊断膀胱恶性病变48个，良性病变14个。经直肠超声造影诊断膀胱恶性病变的灵敏度为97.9%，特异度为87.5%，符合率为95.3%，阳性预测值为96.0%，阴性预测值为93.3%，见表1。

表1 常规超声、经直肠超声造影与病理结果比较表（n）

2.3 超声造影定量参数分析

2.3.1 根据TIC曲线获取AT、TTP、PI、WT共4个定量参数，经统计学检验，膀胱恶性肿瘤病灶区与相邻正常膀胱壁比较，AT、PI、WT差异有统计学意义（见表2）。同相邻正常膀胱组织比较，造影剂更早到达恶性病变，恶性病变区拥有更高的峰值强度以及更长的廓清时间。

表2 膀胱恶性病变病灶区与相邻正常膀胱壁超声造影定量参数比较（±s）

表2 膀胱恶性病变病灶区与相邻正常膀胱壁超声造影定量参数比较（±s）

注：到达时间（arrival time，AT）、达峰时间（time to peak，TTP）、峰值强度（peak intensity，PI）、廓清时间（washout time，WT）。

组别 n AT（s） TTP（s） PI（dB） WT（s）恶性病变 49 15.85±4.6624.92±4.4637.42±2.32150.89±30.38正常膀胱壁 49 18.24±4.6025.85±4.1121.10±1.2695.65±17.16 P - 0.001 0.282 0.000 0.000

2.3.2 膀胱良性病变病灶区与相邻正常膀胱壁相比，AT、PI差异有统计学意义（见表3）。同相邻的正常膀胱组织对比，造影剂更早到达良性病变，良性病变拥有更高的峰值强度。

表3 膀胱良性病变病灶区与相邻正常膀胱壁超声造影定量参数比较（±s）

表3 膀胱良性病变病灶区与相邻正常膀胱壁超声造影定量参数比较（±s）

组别 n AT（s） TTP（s） PI（dB） WT（s）良性病变 16 17.50±3.1124.50±3.0526.00±4.4581.62±30.22正常膀胱壁 16 19.37±2.8025.31±2.8920.31±0.8769.56±13.50 P - 0.008 0.305 0.000 0.564

2.3.3 膀胱良恶性病变病灶区相比，PI、WT差异有统计学意义（见表4）。膀胱恶性病变比膀胱良性病变拥有更高的峰值强度以及更长的廓清时间。

表4 膀胱良恶性病变病灶区超声造影定量参数比较（±s）

表4 膀胱良恶性病变病灶区超声造影定量参数比较（±s）

组别 n AT（s） TTP（s） PI（dB） WT（s）恶性病变 49 15.85±4.6524.91±4.4637.42±2.32150.89±30.38良性病变 16 17.50±3.1124.50±3.0526.00±4.4581.62±30.22 P - 0.237 0.291 0.000 0.000

2.3.4 造影模式统计 恶性病变组中，100%的恶性病变呈高增强，81.6%（9/49）的恶性病变呈“快进慢退”高增强模式，其中6例低级别尿路上皮癌和3例高级别尿路上皮癌表现为“快进快退”高增强。良性病变组中，62.5%（10/16）为“快进同步消退”稍高增强，25%为同步等增强、同步消退等增强，2例为快速进入，相对缓慢廓清高增强的增强模式。1例膀胱高级别尿路上皮癌声像图及TIC见图1，1例膀胱息肉样增生声像图及TIC见图2。

2.3.5 将PI和WT分别与病灶良恶性进行logistic回归分析，P=0.000，有统计学意义，分别以PI（蓝色）及WT（红色）作受试者工作特征（Receiver Operating Characteristic，ROC）曲线（见图3），参数PI的曲线下面积为0.96，以病灶区PI=32dB作为界值点，诊断膀胱恶性病变的敏感性为98.0%，特异性为87.5%。参数WT的曲线下面积为0.94，以病灶区WT=118s作为界值点，诊断膀胱恶性病变的敏感性为91.8%，特异性为87.5%。

3 讨论

膀胱癌在泌尿系统恶性肿瘤中占首位，超过90%是膀胱尿路上皮癌，其中有70%以上是非肌层浸润性膀胱癌，膀胱癌切除术后5年复发率约30%～80%[5]。术前诊断膀胱癌的最准确的方法是膀胱镜活检，但此检查是一项有创检查，对尿道狭窄、膀胱刺激症状患者检查有一定的限制。膀胱癌的发病率是死亡率的3倍，是治愈率较高的癌症，采用有效的方法进行早期诊断以便早期治疗，对膀胱癌的预后有重要的意义[3]。因而，采用简便、有效、无创、符合率高的检查方法有重要的价值。

持续诱导血管生成是恶性肿瘤的重要生物学特性，此过程涉及多种蛋白质，作用最强的是VEGFA（血管内皮生长因子A），在促进和调节血管形成中，这些蛋白质的作用不同。在肿瘤的生长过程中，血管调节通路失控，从而形成功能失调的血管床，与组织的需求很不协调，而且常常是不规则的血管结构，进一步加速恶性肿瘤滋养血管的形成。恶性肿瘤的转移、侵袭、耐药等性质与异常血管的持续形成呈高度相关[6]。因此通过检测膀胱良恶性病灶的的异常血管情况及与相邻正常膀胱组织的血管差异进行对比，可以一定程度上有助于对病灶进行良恶性鉴别。在血管完整的情况下，超声造影剂SonoVue经静脉注射后只能在血管腔内随血液流动，不会渗出到血管外组织间隙，因而可以准确清晰地显示血管情况。超声造影研究发现PI和VEGF、COX2等表达量呈正相关，说明膀胱癌组织的超声造影参数可评估肿瘤病灶的血管情况[7]。超声造影发现半洗漱时间（TPH）和半降支斜率（DS）同微血管密度相关[8]。有报道发现微血管密度与膀胱癌患者的无病和总体存活率可能相关[9]。

经直肠超声造影对于老年、前列明显肥大、尿路刺激症状等膀胱充盈困难的患者有优势，而经腹部超声膀胱造影检查而言，膀胱充盈程度与声像图质量密切相关[10]，经腹部超声检查时，肥胖、腹部胀气患者对膀胱后壁及三角区病变图像质量不佳。相比经腹部超声而言，经直肠超声探头频率更高，而且探头距离膀胱后壁和膀胱三角区更短，因而可以获取更好质量的声像图，并且不受肠道气体、呼吸运动及肥胖等因素影响，可以获得稳定的高质量声像图。因此，未来获取稳定可靠的TIC曲线，本研究采用经直肠超声造影检查。

在本研究TIC定量分析发现膀胱良恶性病变病灶区PI、WT有显著差异（见表2～4），说明恶性肿瘤内的血管结构不同于相邻正常的膀胱组织，充分表现了恶性肿瘤的血管异质性。PI代表造影剂在ROI的最大含量，可粗略代表局部组织的血流量，同组织灌注量的相关性较好[11]。本研究中膀胱恶性肿瘤的PI明显增高，反映出癌组织内的造影剂含量明显增多，分析原因可能是膀胱恶性肿瘤异常血管多，走行扭曲，血供丰富，存在动-静脉瘘，这些特点也导致WT明显延长，从而呈现出“快进慢退”高增强的增强模式，这明显区别于膀胱良性病变的快速或同时进入，同时消退，即快进或同步增强同步消退的增强模式，因此可以根据膀胱良恶性病变增强模式的差异，从而对其良恶性进行鉴别。有研究发现在低级别尿路上皮癌中有86%（36/42例）呈快速高增强及快速廓清的增强模式[12]，而本组研究中30例膀胱低级别尿路上皮癌中仅有6例（20%）呈快速高增强，快速廓清的增强模式。这种差异可能是由于本组研究仪器差别，样本量相对较少，样本量不均衡，注射剂量的差异，以及和入组的肿瘤本身新生血管的差异性有关。此类研究报道极少，因此，这种差异有待于在相同仪器和同样参数设置、造影剂量、增加样本量等情况下进一步研究。值得注意的是，本研究中2例超声造影术前通过造影模式呈快进慢退高增强（肉眼视觉区分，并未定量分析）诊断为恶性，但病理为良性（一例息肉样增生，一例膀胱子宫内膜异位症），术后回顾性定量分析发现，这2例病变的PI值（PI值分别为22dB和25dB）明显低于恶性组的PI界值点（32dB）。良恶性组间和恶性病变组内造影模式存在交叉性，造成了单纯依靠造影模式鉴别膀胱实性占位的良恶性的价值有限。因此本研究通过造影模式结合定量分析PI及WT值提升了鉴别膀胱实性占位的良恶性质诊断价值。

膀胱恶性肿瘤病灶区与相邻正常膀胱壁比较，定量参数AT、PI、WT的显著差异性（见表2），说明膀胱恶性肿瘤的血管情况明显不同于周围正常膀胱壁，体现出恶性肿瘤微血管的异质性，膀胱恶性肿瘤异常血管多，血供丰富，从而出现造影剂较周围正常膀胱组织更早达到病灶区，PI值明显增高，以及恶性病灶区WT值明显延长。膀胱良性病变与相邻正常膀胱壁比较，参数AT、PI差异性（见表3）可能是因为膀胱炎性增生及发生良性肿瘤时，病变区的血管扩张，新生血管，以及血流量较周围的正常膀胱组织相对更加丰富所致。

本研究以PI及WT作受试者工作特征（Receiver Operating Characteristic，ROC）曲线（见图1），分别以病灶区PI为32dB、WT为118s作为界值点来诊断膀胱恶性肿瘤均可以获得很高的敏感性和特异性。值得注意的是超声造影定量参数影响因素很多，PI和WT值与造影剂量，注射方法，ROI位置，机体血流动力学，患者呼吸运动等密切相关。在一定范围内，PI与WT的值与造影剂用量呈正比，但是当达到某一用量时，PI及WT值不再增加[13]。时间参数受注射造影剂的方法、速度直接影响[14]。ROI 面积对时间参数影响较小，不同位置的ROI会影响各参数[15]。因此在利用界值点的时候，应该保持在相同的检查方法条件下，不同的实验室应该寻找出自身的界值点。

经直肠超声造影检查还可用于膀胱癌的术前分期，且不因患者腹部肥胖、腹部瘢痕、肠道气体及膀胱容积较小充盈不佳而受到影响，特别是对于膀胱颈部及三角区（膀胱肿瘤的高发区）的肿瘤进行分期判断，结果更加准确。从而指导选择合理恰当的膀胱癌临床治疗方案，且在对患者预后的预测方面具有重要指导意义[16]。本研究不足之处在于良恶性病变组间以及各自组间的样本量不均衡、样本量较小，会对研究结果产生一定的影响。将来增加和平衡样本量后进一步研究。

综上，经直肠造影造影检查鉴别诊断膀胱良恶性病变的价值优于常规超声，“快进慢退”高增强模式结合峰值强度及廓清时间界值点鉴别膀胱恶性病变有较高的诊断价值，尤其对于膀胱三角区、后壁以及小病灶更具有优势，是其他检查方法的一个重要补充。