低补体荨麻疹性血管炎综合征

徐 峰 曾彩虹

病例摘要

病史男性，54岁，因“反复皮疹10年，血糖高5年，水肿8月” 于2017-12-15入院。

患者2007年无明显诱因下出现全身皮肤“风团”样红色皮疹，疹间皮肤发红，伴皮肤瘙痒，无畏寒、发热，无口腔溃疡、腹泻，无雷诺现象，当时诊断为“荨麻疹”长期服用“西替利嗪”治疗，皮疹反复发作，无明显发作缓解规律。2012年体检查空腹血糖16 mmol/L，诊断为“2型糖尿病”，予胰岛素控制血糖稳定后予“二甲双胍、格列本脲”治疗，监测空腹血糖6～7 mmol/L、餐后2h血糖8～9 mmol/L。2017年4月出现颜面部及下肢水肿，外院查尿蛋白6.5 g/d、隐血+++，血白蛋白38.7 g/L，肾功能正常，补体C3/C4 0.33/0.04 g/L，抗核抗体(ANA)、抗双链脱氧核糖核酸抗体(Ads-DNA)、抗可溶性抗原(ENA)多肽、抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)均阴性，眼底动脉硬化Ⅰ期，肌电图示外周神经感觉、运动传导受累，外院行肾活检诊断为“糖尿病肾病”，予“硝苯地平、复方α酮酸、二甲双胍、辛伐他汀、百令胶囊”等药物治疗。2017-12-01到我院就诊，查尿蛋白定量3.86 g/24h、红细胞计数475.1/μl(非均一型)、白蛋白35.5 g/L、血清肌酐(SCr)93.8 μmol/L、ANA 1∶ 256、抗-dsDNA<1∶ 10，补体C3/C4 0.263/0.0488 g/L，抗磷脂酶A2受体(PLA2R)抗体、抗核抗体谱阴性，免疫固定电泳图谱阴性，κ/λ 37.8/54.8 mg/L，双肾偏大。为进一步治疗收治入院。患者神志清，精神尚可，体力正常，食欲正常，睡眠正常，平时感乏力，有眼干，无明显口干，无光敏感、频发口腔溃疡、腹痛、关节肿痛等不适，近期体重无明显变化，大便正常，排尿正常，但诉夜尿增多，每晚5～6次。

既往史高血压病史10余年，曾因“睾丸鞘膜积液”行手术治疗。否认肝炎、结核、疟疾等传染病史。对“复方磺胺甲噁唑片”和“海鲜”过敏。预防接种史不详。

家族史父亲因“肠癌”去世，母亲患有“高血压、糖尿病、脑梗塞”，有1弟体健，育1女健康状况良好。家族中无传染病及遗传病史。

体格检查体温36.3℃，脉搏88 次/min，呼吸19次/min，血压128/77 mmHg，BMI 24.6 kg/m2。发育正常，营养中等。全身皮肤可见较多红斑，无抓痕及脱屑。全身浅表淋巴结无肿大。甲状腺不肿大，未触及结节。双肺呼吸音清晰，未闻及干湿啰音和胸膜摩擦音。心律齐，各瓣膜区未闻及心脏杂音。腹部有疤痕，无压痛及反跳痛，移动性浊音阴性，肝上界位于右锁骨中线第5肋间，下界位于右季肋下缘，肝区无叩痛，脾浊音界正常。脊柱、四肢无畸形及压痛、叩击痛，关节无红肿、活动自如。双下肢轻度水肿。

实验室检查

尿液检查 尿蛋白6.07 g/24h，尿沉渣红细胞241.2/μl，非均一型，尿白细胞0～1/HP。尿NAG 52.6 μ/(g·Cr)，RBP 1 mg/L，溶菌酶 <0.5 mg/L，禁饮13h尿渗量 463 mOsm/Kg·H2O。尿游离轻链：κ217.5 mg/L，λ 43.4 mg/L。中段尿培养阴性。

血液检查 Hb 91 g/L，WBC 13.0×109/L，中性粒细胞比例72.1%，淋巴细胞比例 21.7%， PLT 409×109/L。 血清总蛋白51.5 g/L、白蛋白31 g/L、球蛋白20.5 g/L、尿素氮8.1 mmol/L、SCr 115.8 μmol/L，eGFR(CKD-EPI)73 ml/(min·1.73m2)，尿酸564 μmol/L、总二氧化碳27 mmol/L、淀粉酶113 U/L、钾4.46 mmol/L、钠139 mmol/L、钙2.02 mmol/L、葡萄糖5.34 mmol/L、总胆固醇3.41 mmol/L、三酰甘油1.17 mmol/L、CRP 15.9 mg/L；血浆D-二聚体测定0.6 mg/L；HbA1c 5.5%；总25羟维生素D 6.52 ng/ml、甲状旁腺激素(PTH) 34.38 pg/ml；甲状腺激素：FT3 2.67 pmol/L、抗甲状腺球蛋白抗体111 IU/ml、甲状腺微粒体抗体12.8 IU/ml；N端前脑钠肽131.9 pg/ml；胰岛功能：C肽 1.72 ng/ml、胰岛素2.9 mIU/L、胰岛素抗体17.4 IU/ml；肿瘤标志物：神经元烯醇化酶 22.37 μg/L，β2微球蛋白5.06 mg/L，余正常；别嘌呤醇-HLA-B*5801基因型：非5801型常规使用；血沉19 mm/h。

免疫学检验ANA 1∶ 256、抗双链脱氧核糖核酸抗体(Ads-DNA)<1∶ 10。ANCA谱、ACL、LA均阴性；A-β2-GP1 4.3 RU/ml；血补体C1q水平137 mg/L(正常值153～233 mg/L)、抗C1q抗体174.24 U/ml(正常值 <20 U/ml)；体液免疫：超敏C反应蛋白19.8 mg/L(正常值<8 mg/L)。余IgG、IgA、IgE、IgM、ASO、RF均正常；血游离轻链κ 37.8 mg/L、λ 54.8 mg/L；补体C3 0.276 g/L、补体C4 0.044 3 g/L；淋巴细胞免疫分型：CD3+1 865个/μl、CD8+404个/μl、CD19+647个/μl、CD20+648个/μl；乙型肝炎两对半定量阴性。免疫固定电泳图谱未见明显异常单克隆免疫球蛋白条带。冷球蛋白287.28 mg/L(正常值≤192 mg/L)。骨髓细胞学：大致正常骨髓像。

传染病四项：阴性。

辅助检查

双肾B超 左肾125 mm×45 mm×62 mm，右肾127 mm×50 mm×63 mm，双肾偏大，轮廓规则，包膜连续完整，双肾内未见肾盂肾盏扩张。

心电图 大致正常心电图，心率 78次/min。

心脏彩超 主动脉瓣钙化，轻度二尖瓣反流，少-中等量心包积液，左室舒张功能减低。

腹部彩超 肝胆胰脾声像图未见占位。

甲状腺彩超 甲状腺多发实性及囊实性团块，TI-RADS超声分级3级。

腹部侧位片 腹主动脉钙化总积分为2分，腰椎轻度退行性变。

胸部CT 冠状动脉钙化总积分为20.4分，心包积液。两肺上叶胸膜下肺大泡；右肺上叶后段支气管扩张伴感染；双侧腋窝多发小淋巴结；心包少许积液；两肺上叶胸膜增厚。

头颅MRI 轻度脑萎缩，双侧筛窦少许炎症，双侧下鼻甲肥大。

眼科检查 视乳头边界清，黄斑区中心凹反光消失，视网膜无水肿、动静脉比2∶ 3，双眼前节清，泪液分泌实验 右眼5 mm、左眼14 mm，泪膜破裂时间左眼3s，右眼 3s。

补体基因缺陷检测 未发现与疾病表型相关的明确致病性突变。

皮肤活检 鳞状上皮轻度增生伴过度角化，真皮纤维组织变性，小血管周围见少量慢性炎症细胞浸润(图1)。刚果红染色未见阳性。

图1 皮肤组织真皮纤维组织变性，小血管周围见炎细胞浸润(↑)(HE，×200)

肾活检

光镜 皮质肾组织1条，25个肾小球中2个球性废弃，余正切球体积增大、分叶状，系膜区中～重度增宽，系膜细胞增生伴基质增多，弥漫袢内皮细胞增生伴单个核细胞聚集，致袢腔狭窄(图2A)，囊壁节段增厚。PASM-Masson：肾小球内皮下和上皮侧少量嗜复红物沉积，较多外周袢分层(图2B)。肾小管间质慢性病变轻度，多处小灶性肾小管萎缩、基膜增厚，伴轻度急性病变，多处小灶性肾小管上皮细胞刷状缘脱落，间质较多单个核细胞、浆细胞浸润，多处小灶性聚集，间质多处小灶性纤维化。小动脉节段透明变性，小叶间动脉弹力层增厚分层。

免疫荧光 IgG+(图2C)、IgM+、C3++(图2D)、C1q trace，IgG1 +、IgG2 +、IgG3 +、IgG4 trace，κ 轻链 trace、λ 轻链+，上述均呈颗粒状弥漫分布于系膜区及血管袢。IgA阴性。

图2 A：肾小球系膜区显著增宽、分叶状改变，弥漫袢内皮细胞增生伴单个核细胞聚集(PAS，×400)；B：肾小球毛细血管袢分层(PASM-Masson，×400)；C、D：IgG+，C3++，弥漫沉积于肾小球系膜区和血管袢(IF，×400)

电镜 电镜下观察1个肾小球。肾小球系膜区显著增宽，系膜细胞增生伴基质增多，系膜区较多高电子密度的致密物沉积，高倍镜下部分致密物内见弯曲的微管状结构，外直径约10 nm。肾小球毛细血管袢开放尚好，节段袢内皮细胞增殖伴单核细胞分布，致袢腔狭窄，节段基膜内皮下和上皮侧亦见高电子密度的致密物沉积(图3A)，高倍镜下亦见直径约10 nm的弯曲微管状结构。肾小球足细胞足突节段融合10%～20%，胞质内见空泡。肾小管节段基膜外侧(图3B)、微动脉壁(图3C)、管周毛细血管壁及周围间质亦见高电子密度的致密物沉积，高倍镜下见平行或同心圆样排列的微管状结构，部分形成指纹样结构(图3D)。

小结：(1)肾小球膜增生性病变，结合临床，考虑低补体荨麻疹性血管炎综合征肾损害;(2)2型糖尿病;(3)高血压病。

图3 A：肾小球系膜区、内皮下和上皮侧见电子致密物沉积(EM)；B：肾小管基膜外侧见电子致密物沉积(EM)；C：间质血管壁见电子致密物沉积(EM)；D：高倍镜下电子致密物见平行或同心圆样排列的微管状结构，部分形成指纹样结构(EM)

予泼尼松30 mg/d及降压、降糖、保肾等治疗，但患者尿蛋白缓解不明显，并出现SCr升高，于2018年2月至2019年5月分别接受4次利妥昔单抗治疗(表1)，治疗过程中无不良反应，期间联合吗替麦考酚酯治疗，尿检无明显改善，后停用吗替麦考酚酯，并加用环孢素治疗。2019-10-28复查C3 1.29 g/L，C4 0.334 g/L。抗C1q抗体20.79 U/ml，ANA阴性。2020-05-15复查尿蛋白1.76 g/24h，尿红细胞计数33.9/μl，血白蛋白41.1 g/L，SCr 127.3 μmol/L(图4)。

表1 利妥昔单抗治疗剂量及治疗前后B细胞变化情况

讨 论

患者为中年男性，临床表现为反复发作荨麻疹，补体C3、C4、C1q下降，伴ANA和抗C1q抗体阳性，有高血压和糖尿病病史，皮肤活检示小血管周围炎细胞浸润。肾脏损害表现为大量蛋白尿和镜下血尿，eGFR轻度下降。肾活检组织学表现为肾小球膜增生性病变，免疫荧光IgG、IgM、C3、C1q肾小球弥漫沉积，超微结构观察肾小球系膜区、内皮下和上皮侧见微管状电子致密物，肾小管、间质和血管壁亦见电子致密物沉积。

图4 尿蛋白定量、SCr和补体变化情况Ri：利妥昔单抗；MMF：吗替麦考酚酯，CsA：环孢素A；SCr:血清肌酐

本例患者反复发作荨麻疹，首先要鉴别慢性荨麻疹与荨麻疹性血管炎(urticarial vasculitis，UV)，荨麻疹持续时间较短，数分钟至数小时内皮疹可完全消失，通常伴有嗜酸性粒细胞比例增高和(或)血IgE升高，而荨麻疹性血管炎持续时间长，常超过24小时，愈合后残留红斑甚至有色素沉着，皮损部位的活检可见真皮浅层血管周围炎细胞浸润，典型病变为白细胞碎裂性血管炎。根据是否存在低补体血症，UV可分为补体正常的UV(NUV)和低补体UV(HUV)[1]，本例符合HUV。

HUV可出现在多种自身免疫性疾病中，如系统性红斑狼疮(SLE)，干燥综合征(SS)，混合型冷球蛋白血症、低补体荨麻疹性血管炎综合征(HUVS)，而以上情况均可累及肾脏，并表现为膜增生性肾小球肾炎。

本例患者有ANA和抗C1q抗体阳性，低补体血症以及增生性肾小球肾炎，但Ads-DNA和Sm抗体阴性，缺少其他系统损伤，目前SLE证据不足，但是需要注意的是部分HUV随访过程中可达到SLE的诊断标准[2]。患者病程中有眼干，泪液分泌减少和泪膜破裂时间缩短，但抗核抗体谱SSA和SSB阴性，干眼病考虑和患者存在糖尿病有关，SS亦不能诊断。而冷球蛋白仅轻度升高，HBV和HCV阴性，免疫固定电泳未见单克隆免疫球蛋白条带，混合型冷球蛋白血症可能性不大。参照HUVS的诊断标准(表2)，本例存在慢性复发荨麻疹和低补体血症，同时伴有真皮小血管炎、肾小球肾炎和C1q抗体阳性，符合HUVS的诊断。

由于多种因素可以导致膜增生性肾小球肾炎，如感染、自身免疫、肿瘤、遗传以及一些混杂因素，我们还需要考虑膜增生性肾小球肾炎与HUV分别独立存在的可能。结合临床，病程中并没有明确的感染、肿瘤和家族史，亦未发现单克隆免疫球蛋白条带，因此膜增生性肾小球肾炎合并HUV的可能性不大。

表2 低补体荨麻疹性血管炎综合征的诊断标准[3]

本例超微结构观察电子致密物具有微管状结构，需要排除免疫管状肾小球病(ITG)可能[4-5]。ITG中的电子致密物呈平行排列的微管样结构，直径约30～50 nm，而本例患者电子致密物中微管状直径仅约10 nm，不支持ITG诊断。此外患者有糖尿病和高血压病史，需要考虑是否合并糖尿病肾病。糖尿病肾病亦表现为系膜区增宽，甚至结节形成，但系膜区以系膜基质增多为主，结节为K-W结节，结节中心为系膜基质，同时伴有肾小球基膜和肾小管基膜均一性增厚[6-7]，而本例患者肾小球系膜区系膜细胞增生显著，肾小球和肾小管基底膜并未显著增厚，可以排除糖尿病肾病。

HUVS是一类较为少见的自身免疫性疾病，好发于成年人，中年女性更多见，但也可见于儿童[8-10]。最突出的临床表现是慢性或复发性UV和低补体血症(C1q、C3、C4)，除了累及皮肤外，还可累及多个系统和器官，如关节、肾脏、胃肠道、肺、眼、心脏以及中枢神经系统等[11]。血管性水肿、关节炎、肾小球肾炎、阻塞性肺病、眼部炎症是比较常见的表现，心包炎、心脏瓣膜病、假性脑瘤和神经麻痹则比较罕见[12-14]。本例除皮肤和肾损害外暂未发现其他系统损伤。HUVS中肾损害的比例大约为14%～50%[9,11]，可表现为蛋白尿、血尿、肾病综合征、肾功能不全以及急进性肾小球肾炎，组织学类型也比较多样，包括肾小球系膜增生性病变、肾小球膜增生性病变、肾小球膜性病变、新月体肾炎等[15-19]。Wisnieski等[9]总结了18例HUVS患者，9例累及肾脏，其中6例进行了肾活检，3例为肾小球系膜增生性病变，2例肾小球膜增生性病变，1例肾小球膜性病变。

HUVS的发病机制尚未完全阐明，目前认为针对C1q胶原样区域的IgG与C1q结合，形成的免疫复合物在血管内及周围激活补体经典途径，补体裂解产物可以诱导肥大细胞脱颗粒，并产生趋化因子和细胞因子，导致血管通透性增加，趋化中性粒细胞以及免疫复合物的沉积[20-21]。本例患者肾活检超微结构观察亦发现肾小管基膜、毛细血管和微动脉壁见电子致密物沉积，证实HUVS免疫复合物可在血管壁及其周围沉积。

C1q抗体并不是HUVS的特异性抗体，在SLE、Goodpasture综合征和特发性膜增生性肾小球肾炎中也能检测到C1q抗体阳性[22]。但是抗C1q阳性的SLE并没有发现UV，而狼疮性肾炎的肾小球内含有大量C1q抗体，提示抗C1q抗体在肾损伤中的作用。C1q抗体在HUVS相关的肾小球肾炎中的作用仍有待进一步证实。

针对HUVS的治疗方案要根据病情的严重程度和多系统受累情况进行调整[23]。抗组胺药是缓解皮肤症状的基础性用药，但单独使用疗效欠佳，糖皮质激素联合其他免疫抑制剂如环磷酰胺、吗替麦考酚酯、环孢素、硫唑嘌呤和甲氨蝶呤等，是HUVS的主要治疗方法[24]，可以抑制免疫复合物的形成。氨苯砜可作为HUVS治疗皮肤病变的首选药物[25]，并且可以与糖皮质激素和免疫抑制剂联合使用治疗病情严重的病例。血浆置换可以清除循环免疫复合物，但是作用较为短暂。CD20单抗也有成功治疗HUVS的报道[26]，但是益处尚不确定。本例虽然仅皮肤和肾脏受累，但糖皮质激素治疗尿蛋白缓解不明显，之后给予4次利妥昔单抗治疗，虽然尿蛋白未完全缓解，但肾功能保持稳定，补体C3、C4恢复正常，C1q抗体滴度下降，ANA转阴。提示补体激活和自身抗体形成受到抑制，病情有所改善。

小结:本文报道了一例HUVS，这是一类少见的自身免疫性疾病，临床表现类似SLE，肾脏组织学表现为膜增生性肾小球肾炎伴多种免疫球蛋白和补体沉积，超微结构观察电子致密物广泛分布于肾小球、肾小管间质和血管壁。当存在自身免疫背景时，除了SLE、SS、冷球蛋白血症外，这是我们需要考虑的另一种免疫复合物相关性肾小球疾病。