连续性血液净化治疗中的低磷血症

史学刚 综述 刘 健 审校

连续性血液净化(continuous blood purification,CBP)技术发展迅速，其临床应用范围也逐渐扩大。CBP可以清除机体中过多的水分和溶质，但同时也丢失有益成分,如电解质、氨基酸等。CBP相关的电解质紊乱以低磷血症和低镁血症最常见，其次为低钙血症、低钾血症。由于治疗时间较长，CBP对磷的清除较多，低磷血症发生率为27%～78%，发生的平均时间为34±23h[1-2]，重症患者行CBP更易发生低磷血症。低血磷水平可影响呼吸、循环、神经肌肉等多个系统，引起多脏器的功能不全。CBP过程中出现的低磷血症与患者机械通气时间延长、脱机困难有关。还有研究表明，CBP过程中的低磷血症与患者28d死亡率相关[3]。本文主要介绍CBP引起低磷血症的可能机制、潜在的危害及干预措施等。

CBP中低磷血症的发生率

CBP常需连续运行数小时、数天甚至数十天，其对血液中成分的清除主要取决于分子量，大量低分子量营养成分会被清除，如血液中的电解质及葡萄糖、氨基酸等小分子物质，置换液/透析液常规添加部分电解质及葡萄糖，但不常规添加磷，因而可引起低磷血症。

许多研究也证实了，CBP可以有效清除磷酸盐[4-5]，导致治疗过程中经常发生低磷血症，尤其是在强化治疗时[6-7]。在最近的一项大型多中心临床试验RENAL研究中，1 508例重症急性肾损伤患者分为两组,均接受连续性静脉-静脉血液透析滤过(CVVHDF)治疗。低强度组[滤器流出端液体量为25 ml/(kg·h)]的低磷血症发生率分别为54.0%,高强度组[滤器流出端液体量为40 ml/(kg·h)]的低磷血症发生率为65.1%[7]。在美国一项针对321例AKI患者的前瞻性研究，提示患者在进行CBP治疗的前3天血磷水平会逐渐降低，其后血磷水平会处于稳定状态，但仍比初始状态低(图1)[8]。

图1 AKI患者行CVVHD治疗后血磷变化情况[8]AKI:急性肾损伤;CVVHD:连续性静脉-静脉血液透析。接受CVVHD治疗的患者的平均血磷水平，均值的上下95%CI。 柱状图显示了从第0天(基线)到第13天接受CVVHD治疗的患者总数。柱状图的阴影部分显示了所测得的血清磷酸盐水平的患者人数

CBP引起低磷血症的机制

血浆中的磷绝大多数是游离磷酸盐( H2PO4-、HPO42-)，属于小分子溶质，主要通过滤过膜两侧的浓度差及压力梯度为对流通过滤过膜，即由血液透析(扩散)及血液滤过(对流)清除。

溶质清除率反映了血液透析及血液滤过对特定溶质的清除效率，其公式[9]为：

K=(E/P)×QE

公式中K为溶质清除率，E为滤器流出端液体内溶质浓度，P为滤器动脉端血流中溶质浓度，QE为滤器流出端液体的流量。从公式中，我们可以看出，溶质清除率本质是单位时间内清除血液中溶质的体积，反映了清除溶质的效率。

在东部战区总医院的一项研究中，对连续性静脉-静脉血液滤过(CVVH)、连续性静脉-静脉血液透析(CVVHD)、CVVHDF的血磷清除效率进行了对比[10](表1)。

表1 CVVH、CVVHD、CVVHDF对血磷的清除率[10]

CVVH:连续性静脉-静脉血液滤过；CVVHD：连续性静脉-静脉血液透析；CVVHDF：连续性静脉-静脉血液透析滤过；Kp:血磷清除率

从表中可看出，首先，血磷的清除与滤器流出端液体流量密切相关，流量越大，血磷清除率越高。其次，在流量1 000 ml/h时，CVVH与CVVHD的血磷清除率差别不大；当流量在2 000 ml/h时，各种血液净化方式的血磷清除率差别增大，CVVHD的血磷清除率最高，CVVH的血磷清除率最低，CVVHDF处于两者之间。最后，按最常用的模式CVVH计算，当置换液流量2 000 ml/h、血磷在正常水平时，每小时损失磷约38.5～69.3 mg。因此，当长时间进行血液净化时，可能会出现低磷血症。

当然，血液净化对血液磷酸盐的清除，除了模式与时间外，也受多种因素影响，如滤过膜的面积、血磷的水平、磷的摄入、磷在体内的转移、肾脏功能等等，差异很大，针对具体患者时，需要具体分析。

低磷血症的临床表现

磷是人体必需元素，在维持新陈代谢、保持体内酸碱平衡、维持细胞膜结构稳定、功能正常等生物功能中必不可少。同时，磷还是体内绝大多数酶的重要调节因子，尤其是能量代谢方面，直接参与三羧酸循环，产生ATP，为机体提供能量。因此，当机体缺乏磷时，会导致各系统的病理生理改变。

一般表现复旦大学附属中山医院对住院患者进行流行病学调查发现，低磷血症组的死亡率(3.6%)显著高于患者总体死亡率(1.2%)，尤其是当血磷水平<0.46 mmol/L(7.36%)时。低磷血症是住院患者死亡的独立危险因素[11]。

肌肉系统的能量供应主要来源于三磷酸腺苷(ATP)。如果磷的供应减少，会导致ATP生成减少，能量代谢障碍，影响肌肉功能。在低磷血症小鼠中，发现肌肉细胞中的ATP合成显著减少，这表明肌内磷酸能够调节ATP合成[12]。骨骼肌和心脏中的细胞质磷酸盐会随着工作速率的增加而急剧消耗[13]。严重低磷血症和长时间低磷血症的患者经常出现呼吸衰竭。特别是呼吸肌无力可能会影响机械通气的脱机。研究显示血清中的无机磷酸盐与心肌中的无机磷酸盐之间存在相关性。低磷血症甚至可以在健康受试者中诱发心力衰竭。血磷水平的降低被认为是急性心肌梗死患者在最初的24h内室性心动过速的独立预测因素[14]。

磷的减少也可影响神经系统功能，引起烦躁、嗜睡、精神错乱、癫痫等[15]。低磷血症也可影响血液系统，使红细胞膜变脆，易引起溶血。也可影响白细胞功能，降低免疫能力。低磷血症可出现消化道症状，如恶心、呕吐等。

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低磷血症与患者预后造成低磷血症的原因很多，如摄入不足、尿量增多等等。与其他原因不同，CBP造成的低磷血症是由于血磷酸盐的直接清除导致的。而血磷占整个机体的比例不足1%，因此，CBP造成的低磷血症不代表整个机体的磷水平偏低。但是，如果长时间进行血液净化，长时间造成低磷血症，仍可对患者预后产生不良影响。在一项前瞻性研究中，发现CBP过程中的低磷血症与AKI患者长时间的呼吸衰竭有关。透析过程中血清磷酸盐水平的下降与需要气管切开术的呼吸衰竭的发生率相关[16]。在另一项前瞻性研究中，证实CBP造成的低磷血症与延长的机械通气时间有关[17]。尽管多项研究表明，CBP中的低磷血症与患者的死亡率无关[17-18]，但需指出的是，这些研究在患者出现低磷血症的时候，都给予了补磷处理，可能会对结论造成干扰。浙江大学医学院附属第一医院的一项研究试图从另一个角度来解释这个问题。这项研究发现行CVVH治疗时，患者出现低磷血症的天数与CVVH总天数的比率与患者28d死亡率有关(图2)[19]。说明在CBP时，出现低磷血症的时长可能与死亡率有关。

图2 行CVVH治疗中低磷血症患者累积生存率[19]CVVH:连续性静脉-静脉血液滤过。COX比例风险模型的累积生存率曲线表明，出现低磷血症的CVVH治疗天数占总CVVH治疗天数的比例高(比例≥0.58)的患者，与比例低(比例<0.58)的患者相比，其28d死亡率增加(P=0.008)

CBP患者的补磷策略

对于纠正低磷血症的方案，目前国内外尚无共识。补充磷的方式主要有口服补充，包括食物及药物；静脉补充，我国补充磷酸盐的药物主要为甘油磷酸钠注射液，如合并有低钾血症，也可使用磷酸钾注射液；以及向透析液及置换液中添加磷酸盐[20]。

我国现有的口服补充磷酸盐药物较少，其中磷酸钠盐口服溶液多作为泻药使用。同时，向透析液及置换液中添加磷酸盐的经验较少，无菌要求及管理要求严格，因此目前通常做法是静脉补充固定剂量的磷酸盐。研究表明，个体化的补充方案对于轻度和重度低磷血症患者都是安全有效的[21]。

表2 补充磷酸盐的方式

对机体磷水平的评估补磷策略的前提是正确评估患者的缺磷程度。血磷受饮食摄入与肾脏排泄的影响较大，CBP中也会丢失大量的磷。因此，评估患者体内磷水平时，除了血磷外，还应结合患者饮食、肾功能尿量及血液净化强度。正常人每日摄入磷800～1 600 mg。磷主要通过肾脏排泄，约占总排出量的70%;经粪便排出的磷约占30% 。当患者行CVVH时，每小时损失磷约38.5～69.3 mg。这些因素应综合考量，评估患者磷的摄入与排泄量，根据评估结果进行调整，维持机体磷的平衡状态。

终末期肾病患者的补磷策略对于慢性肾衰竭，已出现少尿、无尿患者来说，高磷血症是常见的并发症，CBP引起低磷血症的风险较小。但应注意连续血液净化的强度。同时，当血中磷酸盐水平偏高时，因为浓度差增大，血液净化时损失的磷也较正常水平多。连续血液净化8h，基本可清除一日的磷摄入量。如血液净化时间较长，应每6～8h监测血磷。如患者出现轻度低磷血症，可先观察；如出现中重度低磷血症，应适当补充磷酸盐，直到血磷恢复正常。

对慢性肾衰竭的患者，应注意是否使用降低磷摄入的药物，如碳酸镧等。如行CBP时反复出现低磷血症，需调整此类药物的使用，暂时减量或停用。同时，应注意慢性肾衰竭患者的尿量情况。有研究表明，患者残余肾单位仍具有很强的排磷能力，在尿量300～900 ml/d时，患者尿磷排泄可达到300～1 500 mg/周[22]。

磷酸盐剂量(mmol)=0.5×体重(kg)×[1.25-血磷水平(mmol/L)]

禁食患者的补磷策略对于饮食不佳或禁食患者，如肾小球滤过率(GFR)正常且尿量正常，应在CBP前补磷，除补充生理需要量外，也要补充预计CBP造成的损失量。CBP期间应监测血磷，要将血磷维持在正常水平。

透析液及置换液配方的调整目前我国常规使用的透析液及置换液中不含磷，对于慢性肾衰竭患者可能是比较合适的。但是，随着CBP的应用范围越来越广，对于其他患者来说，很容易出现低磷血症，威胁患者的健康与生命。圣地亚哥一项研究将磷酸盐添加到透析液及置换液中，每升溶液中添加0.8 ml磷酸二氢钠(H2P041 mol/L，Na 1 mol/L)。实验分为两组，一组47例儿童接受了没有添加磷酸盐的CBP，另一组38例儿童接受了加磷酸盐的CBP。在不添加磷酸盐的患者组中，中度和重度低磷血症的发生率明显更高。在透析液及置换液中添加磷酸盐的患者中未发现相关不良反应[23]。国外报道，有商业制备的含磷透析液、置换液，比如Phoxillum(Baxter International Inc.)(磷酸盐1.2 mmol/L)，可减少低磷血症发生。但也有研究表明，此种含磷溶液浓度或许不足，在流量偏大时，仍有可能出现低磷血症[1]。因此，进一步研制含磷置换液及透析液可能是避免低磷血症方便、有效的方法。

小结:低磷血症是CBP中的常见问题，可引起多个系统的损害。补磷的策略应从每个患者的病情出发，综合考虑以制定合理的补磷方案。CBP过程中的低磷血症问题，仍是一个被忽略的问题。解决的方式看似很多，事实上受药物缺乏、条件不足、重视不够等因素影响，仍然很难得到满意的解决。近年来，随着CBP技术的发展，此问题逐渐得到重视。希望未来通过加大投入研究及教育，降低CBP中出现低磷血症的概率，改善患者预后。