一次性使用输液器的药物相容性研究思路探讨

2020-01-20广东省医疗器械质量监督检验所广东广州510663

中国医疗器械信息 2020年13期

广东省医疗器械质量监督检验所（广东广州 510663）

内容提要：从实际检测经验出发，探讨了一次性使用输液器与药物制剂相容性的研究思路与检测要点，供相关医疗器械的生产者和研究者参考。

相容性近几年已成为热门词汇，诸多与药物直接接触的医疗器械在注册时被要求提供相容性研究资料。相容性研究在中国起步不久，不到十年的时间，在诸多概念上并不明确，本文从实际检测经验出发，同时借鉴相关药包材与药品相容性研究思路，以一次性使用输液器为例介绍了器械与药物相容性检测过程中需要注意的一些问题。

1.相容性的基本概念

“相容性研究”指的是两种对象之间的相互作用，以及这种作用带来的影响是否可接受。首先，相容性的发生基于两个对象，对于单独的医疗器械无法评价相容性，必须与另一个对象比如药物制剂配合才可以评价相容性。其次，相互作用的发生是不可避免的（完全惰性的材料并不存在）、复杂的（可能会存在二级反应）、缓慢的（因此在试验过程中可以使用模拟加严条件等），这些作用都需要用化学领域的数据来表达。最后，数据表达出来的相互作用是否可接受应该要结合产品标准、毒理学数据、统计学等多学科知识做综合判断。

如何判断一种医疗器械是否需要进行药物相容性研究呢？除了参考目前已发布的产品技术要求和指导原则外，可以从以下两个方面来考虑：一是与药物的接触方式，是否为直接接触，接触时间的长短等；二是器械临床使用的途径是否为高风险（高风险的给药途径有注射、吸入、眼用途径等）[1,2]。从以上两方面分析，一次性使用输液器属于相容性高风险的医疗器械，应进行相容性研究。

2.相容性研究思路

结合相容性的概念，相容性研究的总体步骤可概括为：明确两个对象、搜集两个对象的资料、方案设计、进行相互作用研究、结果的评价共5个步骤[3]。

2.1 明确研究对象

如何选择药物对象？一次性使用避光输液器，由于其产品说明书上已经确定临床上可能输注的药品名称，这类产品理应选择说明书上列明的所有药品作为考察对象。普通输液器由于临床上会接触到不同种类的大量药物，这种情况下可在临床所有可能接触的药品中挑选出代表性药物[4]。挑选的依据可参考以下原则：一是性质具有代表性（如酸碱度、极性、离子强度、是否含功能性辅料等）的药品，二是被报道具有吸附史的药品。常见的酸性药物如盐酸胺碘酮注射液；碱性药物如注射用头孢他啶、碳酸氢钠注射液；中性药物如地西泮注射液；脂溶性药物如紫杉醇注射液、脂肪乳注射液；具有吸附史的药物如硝酸甘油注射液[5,6]。选择好药物后，每一种药物需要分别与输液器配合进行相容性实验[7]。

2.2 搜集资料

由于相容性实验是研究性内容，并没有固定的实验方案，需要根据具体的研究对象来进行“量身打造”[8]。资料的前期收集对于方案的制定非常重要。需要收集的资料主要有：输液器的资料（质量标准、所有接触药品的器械组件的材质和材料配方、生产工艺等[9]），药品的资料（药品性质、标准、处方、说明书、每日最大使用剂量、输液载体等），临床上药品和器械的接触信息（接触温度、接触时间、接触方式等）。特别是器械组件的材料配方，由于此项内容会对可沥滤物的设定产生直接影响，建议企业与供应商详细沟通。塑料组件一般要提供高分子助剂信息（如抗氧化剂、增塑剂、爽滑剂、抑酸剂、避光剂等[10,11]）、共混物信息、共聚单体及残留单体信息等[12]。

2.3 方案的设计与相互作用研究

方案一般可从吸附研究和迁移研究两方面入手。吸附研究考察的是药品在流经输液器时，由于器械材料的吸附可能引发的活性成分或功能性辅料含量的下降，常考察的项目为药物含量、不溶性微粒、pH值等[13]。迁移研究考察的是从输液器材料中迁移并进入制剂中的物质，该物质称为“可沥滤物”，可能为材料中的添加剂、降解产物、残留单体、金属离子等[14]。两者均是在流出输液器的液体上进行研究。

迁移与吸附研究的试验液制备参考临床上该器械的使用方法，本单位研究的一次性输液器的试验液一般按照以下方法制备：按照规定浓度配置各药物，摇匀，首先用一次性注射器从输液瓶中取出一定量药液，作为起始液。再在输液瓶上接上输液器，上端连接的注射液针头插入输液瓶内，下端流入烧杯，按规定滴速，在控温环境下输注，在不同时间点分别收集一定量药液，作为不同时间点的样品供试液。空白组为不通过待测输液器，将配制好的药物置于相同温度下，于相同时间从输液瓶中直接取的样品。

吸附研究必须使用真实药物制剂，而迁移研究最好使用真实药物制剂，必要时也可使用模拟溶剂[15]。使用模拟溶剂的优势在于：一是当真实药物制剂成分较为复杂，在分析某种微量可沥滤物时，可沥滤物与基体产生干扰或者检测限受到挑战时。二是要研究在某些极端条件下潜在可沥滤物的浸出情况，可以使用一些性质极端的模拟溶剂进行加严试验。

在从事输液器与药物相容性研究时，要考虑各类极端情况。一是上文说的挑选具有代表性性质的药品作为研究对象。二是药品配制和输注速度等要参考临床最极端的条件，药品配制浓度应选用临床最大浓度，输注速度选择临床最小输注速度，以增加药品与器械的接触时间。三是可适当研究极端温度的对比，如在室温和40℃下进行对比试验。

在实际检测分析时，常见的注意要点有：一是对于可沥滤物的考察，需要关注二级反应。例如抗氧剂168是聚烯烃输液器常用抗氧剂，为亚磷酸盐结构，易氧化和分解，其氧化产物和分解产物需要在迁移实验中一并考察[16]。二是吸附实验中由于药物进行了稀释，需要重新验证药典方法在混合溶液中的方法学参数。可沥滤物在药液中的含量检测方法也需要进行方法学验证，保证方法具有足够的精密度、专属性、准确度、灵敏度等。三是由于吸附作用在输液器中的接触时间并不长，吸附作用可能非常微量，推荐使用药物制剂中药物含量的测定方法，但在某些情况下也可以选择其他灵敏度更高的检测方法，如维生素C注射液在药典2015版的检测方法为紫外分光光度法，在研究维C的含量变化时，可以改为液相色谱法，并进行方法学验证。

为防止出现假阳性的现象，应注意以下两点，一是对于吸附研究中药物含量的变化除了器械材料的影响，还包括了其他因素的影响如药物的自身降解、输液瓶可能的吸附等。这点可通过空白对照组实验进行排除。二是在考察不溶性微粒时，应注意取样在百级工作台下进行，同时使用洁净的玻璃器皿。

2.4 数据的评价

迁移研究和吸附研究是分别进行评价的。迁移研究的评价主要是判断可沥滤物是否会引起安全性风险，可结合可沥滤物的毒理学数据和药物制剂的每日最大使用量进行评价。

吸附实验的评价方法目前尚无统一的标准，建议对药物含量的绝对值与相对值都进行分析。药物含量的绝对值应该符合药品标准的要求。相对值，也就是不同时间点的变化量可与对照组进行比较，在实际检测中，每次的测试都会带来误差，这个误差是不可避免的，必要时也可研究含量测定的不确定度，以判断含量的不同是否由实验误差导致。