老年类风湿关节炎患者使用TNF-α 抑制剂的不良反应

南鹤 孙晶 张锌

(吉林大学中日联谊医院，吉林 长春 130033)

类风湿关节炎(RA)是一种以多关节的慢性侵蚀性滑膜炎为主要表现的可致残的全身性自身免疫性疾病〔1〕。据不完全统计，RA患者已经超过1 500万例〔2〕。RA会引起关节肿痛、晨僵及活动受限，晚期会出现不同程度的残疾，严重影响患者生活质量。一些炎症介质肿瘤坏死因子(TNF)-α在上述疾病骨质破坏中起着重要作用，针对该靶点的生物制剂：TNF-α抑制剂，包括依那西普、阿达木单抗具有良好疗效及较少的不良反应，能明显提高患者的生活质量〔3～6〕。老年人在药物的疗效和不良反应上更敏感，大多数老年RA患者由于生理功能明显减退，肾小球清除率较年轻人下降，药物容易在体内蓄积，明显增加毒副作用。另外老年人心脑血管等并发病较多，所使用的药物剂量和疗程并未按照推荐剂量。因此，在治疗老年RA时，尤其要观察TNF-α抑制剂产生不良反应的概率差异。TNF-α 抑制剂价格较传统的改善病情抗风湿药(DMARDs)昂贵，其国内上市时间短，因此目前临床应用受到限制。在老年OA患者使用药物的安全性上，还未有大规模的相关研究。本研究观察老年RA患者使用TNF-α抑制剂的不良反应。

1 资料与方法

1.1病例选择 2016年1月至2019年6月吉林大学中日联谊医院门诊和住院部接受TNF-α 抑制剂治疗的老年RA患者356例，其中男297例，女59例，年龄60～75岁，平均65.6岁，均符合美国风湿病学会1987年RA分类标准，符合应用TNF-α 抑制剂条件，且均排除应用禁忌：急慢性感染、恶性肿瘤、慢性肝炎、活动性结核、全身各脏器功能病变者〔7〕。均签署知情同意书。

1.2方法 TNF-α 抑制剂包括重组人Ⅱ型TNF受体-抗体融合蛋白、阿达木单抗，均为皮下注射。治疗方案为：重组人Ⅱ型TNF受体-抗体融合蛋白2次/w，每次注射剂量为25 mg，阿达木单抗1次/w,每次注射剂量为40 mg。观察注射TNF-α 抑制剂后2 h产生的不良反应。在第2、8、12周用药前进行病情、不良反应相关信息登记，包括感染性疾病和神经系统病变等。

1.3不良反应的标准 首次用药不良反应评估分级。轻度：头痛、皮疹、眩晕、皮肤瘙痒、恶心；中度：发热、皮肤过敏、心悸、呼吸困难、胸痛、血压升高；高度：寒颤伴高热、头痛伴视物模糊、心悸伴血压升高〔8〕。

1.4统计学方法 应用SPSS22.0软件行χ2检验。

2 结 果

356例老年RA患者注射TNF-α 抑制剂共662次，其中重组人Ⅱ型TNF受体-抗体融合蛋白的注射次数为464次(70.1%)，阿达木单抗注射次数为198次(29.9%)。不良反应46例(6.9%)。注射2 h后发生短期不良反应35例，其中阿达木单抗8例(4.0%)，重组人Ⅱ型TNF受体-抗体融合蛋白27例(5.8%)，差异无统计学意义(P=0.24)。35例轻度，表现为注射部位皮肤出现轻度至中度红斑、瘙痒、肿胀等，指导患者进行局部冷敷，勿搔抓以免皮肤破溃引起皮肤感染。11例中度，给予对症支持治疗5～7 d，不良反应症状基本消失。随访102例中使用重组人Ⅱ型TNF受体-抗体融合蛋白89例，阿达木单抗13例；共计11例(10.8%)不良反应，其中重组人Ⅱ型TNF受体-抗体融合蛋白8例(9.0%)，阿达木单抗3例(23.1%)，差异无统计学意义(P>0.05)。11例患者中 9例(81.8%)感染性疾病(肺炎7例，尿路感染2例；治疗疾病期间，全部停用生物制剂，给予抗生素足量足疗程的抗感染治疗，结合呼吸科和泌尿外科医生评估后，继续给予RA长期治疗),结核复发2例(18.2%)。

3 讨 论

TNF-α，一种由巨噬细胞和活化的淋巴细胞产生的重要的促炎细胞因子，亦是其他炎性细胞因子的有效旁分泌诱导剂，介导免疫反应和炎症损伤，参与很多与自身免疫相关疾病，如在RA发病过程起到炎症级联中起主导作用。中和血清中的TNF-α或抑制体内TNF-α的活性可以有效地治疗RA〔9〕。临床多项大型研究显示，TNF-α抑制剂治疗RA已取得较好的临床疗效〔10～13〕。然而，随着RA患病率的上升，越来越多的患者选择使用TNF-α抑制剂，随着使用数量和时间的增加，虽然不良反应的发生率很小，但是也出现了很严重的病例〔14～16〕。本文不良反应发生率高于国外人群接受生物制剂治疗发生不良反应发生率(3.7%)〔17〕，本研究的患者为老年患者，由于各个脏器的组织结构和生理功能较年轻人弱，注射方法的差异导致不良反应发生率相对较高。研究表明，强直性脊柱炎和RA患者长期接受生物制剂治疗出现感染性疾病的发生率约为24%〔18,19〕。本研究中注射TNF-α 抑制剂的老年患者需要每次来医院就诊注射生物制剂，这样就增加了院内感染的危险性。其次，老年患者随着年龄的增加，生理功能明显下降，当免疫力减弱时，增加了感染的危险性〔20〕。老年患者由于皮肤薄，减少腺体分泌，从而减弱了防御和杀死微生物的能力，大大增加了感染机会〔21〕。由于老年患者的慢性病发病率高，糖尿病、脑血管意外都使患者本身更容易患感染性疾病〔22〕。本文中尿路感染2例患者均为男性，年龄较大，发生前列腺肿大可能性较大，从而产生排尿困难，增加患尿路感染的危险。2例结核病复发的患者，经过结核病院专科正规治疗后，好转，目前仍处于停止使用生物制剂阶段，并随访和定期复查病情变化。本研究结果表明，老年患者使用TNF-α 抑制剂治疗疾病时，医生监测药物疗效的同时，应该高度重视产生的注射部位反应及感染性疾病的发生，重视结核的复发。

老年RA患者在治疗疾病时，选择TNF-α 抑制剂作为治疗疾病的首选药安全可靠，但要重视首次用药时产生的注射反应和长期用药出现的感染性疾病。对于首次使用TNF-α抑制剂的老年RA患者，应该在医生和护士的评估和监测下使用，充分观察药物的不良反应，定期门诊复查，及时有效地调整治疗方案。