治疗风湿性疾病药物的免疫原性及抗药抗体的产生

宋国婧 刘 媛 王永福 (内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院风湿免疫科， 包头 014010)

风湿性疾病(rheumatic disease)是一组以侵犯关节、软骨、肌肉、血管及结缔组织为主的疾病，其中多数为自身免疫性疾病(autoimmune disease，AID)[1]。目前治疗风湿性疾病的用药包括激素、非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drug，NSAID)、改变病情的抗风湿药(disease-modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs)及生物制剂等。

随着对治疗风湿病用药的深入研究，本实验在一些治疗失败的患者中发现了抗药抗体(anti-drug antibodies，ADAs)的产生[2-4]。ADAs的产生多与药物的免疫原性有关[5]，免疫原性又称抗原性，是指能引起免疫应答的性能，即指能刺激特定的免疫细胞，使免疫细胞活化、增殖、分化，最终产生免疫效应物质抗体和致敏淋巴细胞的特性[6-9]。目前研究证实，产生ADAs的药物多为生物制剂，而其他几种药物很少或几乎不会产生ADAs，ADAs产生的原因多种多样，包括分子量大、人源性程度低、半衰期的长短、药物自身清除率低等，而减少ADAs的产生对提高药效和安全性有着重要的作用[10]。

1 生物制剂的作用机制和抗药抗体的产生

在风湿性疾病发病机制的各个调控环节中，TNF-α发挥重要作用[11]，参与炎症通路并诱导各种炎症细胞因子的产生，被认为是一种促炎物质[6]。可导致患者的炎症反应、滑膜细胞异常增殖和凋亡、血管翳生成及软骨与骨的破坏。而TNF-α拮抗剂可以起到抗炎的作用，成为治疗风湿性疾病的有效靶点[12,13]。目前生物制剂包括英夫利昔单抗(类克)、阿达木单抗(修美乐)、戈利木单抗(欣普尼)、托珠单抗(雅美罗)、强克、安百诺、依那西普(恩利)、益赛普等[14,15]。其中，益赛普、强克、恩利、安百诺是人源化的受体-抗体融合蛋白，而类克、修美乐、欣普尼是单克隆抗体[16,17]。

在接受生物制剂治疗的患者中，多达三分之一的患者产生了ADAs，这种免疫原性是这种药物治疗后疗效下降的主要原因之一[18]。同时，药物免疫原性还会导致严重的不良反应，包括输液反应、过敏反应、血栓发生、自身免疫反应(如药物引起的狼疮或血管炎)[19]。因此，探讨药物免疫原性的产生和如何降低药物免疫原性成为了现在的研究热点。有研究报道，TNF-α单克隆抗体导致体内ADAs的产生可能与患者本身有关[2]，Romero-Cara等[20]研究表明，IgG的Fc 3A受体(Fc fragment of IgG receptor Ⅲa，FCGR3A)多态性(FF、FV和VV)是影响ADAs产生的独立预测因素，在存在ADAs的患者中，血清药物浓度降低，这与治疗效果降低可能存在关联。Mohan等[21]研究发现，HLA的3个等位基因、HLA-DRB1与ADAs形成的风险有关，而HLA-DBQ1与ADAs形成保护作用有关，HLA-DRB1 03是ADAs产生的独立预测因子。

TNF-α单克隆抗体包括鼠源性、嵌合型、人源化和全人源，一般认为与人同源性越高的单抗药物分子产生ADAs的风险越低，反之则越高[22]。Xu等[23]研究发现，TNF-α单克隆抗体药物在人体内ADAs的产生与单抗自身来源和结构有关，与药物剂量无密切关系。不同种类的单克隆抗体其免疫原性的程度不同，研究发现，英夫利昔单抗和阿达木单抗的药物免疫原性最高[24]，而人源性的单克隆抗体免疫原性较低。但人源性的单克隆抗体也会产生ADAs，Chiu等[25]发现，阿达木单抗是一种完全人类的单克隆抗体，抗阿达木单抗ADAs的发生率从6%到49%不等。

ADAs产生后将严重影响治疗效果，Arstikyte等[26]研究发现，对62例RA和81例SpA患者应用TNF-α阻滞剂治疗28个月，观察其临床特点(疾病活动及不良事件)和患者血清抗ADAs浓度，发现治疗无效的患者血清抗ADA浓度较高。Gorovits等[27]在对英夫利昔单抗和阿达木单抗的研究中发现，ADAs的产生已被证明与药物清除率的变化和药物血清水平降低有关。Mok等[28]研究也证实了，具有ADAs的患者其血清药物浓度较低，并导致疗效降低。

2 如何减轻生物制剂的免疫原性

甲氨蝶呤(Methotrexate，MTX)是治疗风湿性疾病最常用的DMARDS药物之一。大多数患者使用MTX作为一线治疗[29]。生物制剂可与MTX联合使用，因为它们具有协同治疗作用。Maini等[30]发现同时使用MTX可以显著降低英夫利昔单抗的清除率，并能显著降低免疫原性率。

这样的结果在阿达木单抗和戈利木单抗中也被证实[31-33]。这样的研究也越来越多，Jani等[34]研究发现，为了改善ADAs产生后的疗效降低和不良反应，同时使用MTX会减少ADAs约41%的产生，这或许与改善药代动力学有关。Schaeverbeke等[35]研究也证实了，联合MTX可以降低ADAs的产生，且尚没有证据表明其他DMARDS药物，如来氟米特和柳氮磺吡啶可能具有这种保护作用。Balsa等[36]研究发现，对570例患者进行评估，治疗失败组的ADAs明显升高，而合并MTX治疗的患者ADAs产生的比例明显低于单用生物制剂的患者。而Zhou等[37]发现MTX对生物制剂药物免疫原性的影响是因为MTX是一种免疫调节剂，它会影响机体的免疫状态，从而影响生物制剂因免疫原性导致的ADAs的形成，往往导致药物的加速清除，特别是当药物本身具有较低的系统清除能力时[38,39]。

3 结论

目前，生物制剂和DMARDs是治疗风湿性疾病的最有效用药，但是由于生物制剂ADAs的产生，导致其治疗效果降低，这是目前存在的最大问题[28]。抗药抗体的产生原因包括多种因素，如药物的免疫原性、药物的人源性程度、药物清除率不同、患者的个体差异、是否伴随其他药物治疗等[2]。而如何减轻生物制剂的免疫原性成为了研究热点，大量研究发现，使用人源性程度高的药物、提高药物的清除率、改变给药的途径或与DMARDs联合使用等方法在减少ADAs产生中都有不同程度的作用[33,40]。