胰肠吻合口内引流与外引流在胰十二指肠切除术后疗效对比的Meta分析

2020-01-14张明杰孟令勤张志深田忠刘源杨加鹏

肝胆胰外科杂志 2019年12期

张明杰，孟令勤，张志深，田忠，刘源，杨加鹏

（中国医科大学附属盛京医院第十普通外科，辽宁沈阳 110004）

胰十二指肠切除术（pancreaticoduodenectomy，PD）是Kausch教授于1909年首次报道[1]，其后经许多学者的多年临床实践认证，PD成为治疗胰腺癌、壶腹周围肿瘤的标准术式。PD是目前腹部外科中操作最为复杂的手术，术后死亡率和并发症发生率较高。随着现代医学的发展，PD术后围手术期死亡率明显下降[2]，但是术后并发症发生率一直居高不下（30%～50%）[3-4]，常见术后并发症包括胰瘘、术后出血、术后胃排空障碍、胆瘘、胆管狭窄等。其中，胰瘘是最常见也是最重要的并发症，术后因胰瘘引起的死亡率高达2%～20%[2，5]。因此，如何能降低甚至预防胰瘘的发生一直是研究热点。近些年来不断有研究表明，在胰肠吻合口留置胰管引流可以有效降低胰瘘的发生率[6-8]。留置引流有内引流和外引流两种方法，但究竟是内引流还是外引流临床价值更高，目前临床上争议比较大，没有得到广泛认可。

本研究采用系统评价方法全面检索国内外关于胰肠吻合口内引流与外引流在胰十二指肠切除术后疗效对比分析的相关文献，筛选出符合标准的临床试验并进行系统评价，对其临床疗效进行定量分析，以对比内引流与外引流疗效的差异，重点分析对胰瘘的影响，从而为临床应用提供循证医学方面的客观依据。

1 资料和方法

1.1 文献纳入与排除标准

纳入标准：胰肠吻合口内引流与外引流在胰十二指肠切除术后疗效对比分析的临床试验研究；研究结果包括胰瘘。

排除标准：未设置对照组文献；已发表过的病例报告、重复研究、综述、数据资料提供不全或太少的文献，研究结果未包括胰瘘。

1.2 检索策略和文献筛选

计算机检索Cochrane Library、PubMed、Embase、Web of Science、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国期刊全文数据库（CNKI）、维普和万方等数据库，检索时间均从建库到2019年5月公开发表的文献。同时检索筛选文献中的参考文献，确保不遗漏可能纳入的文献。英文检索词包括：drainanges，tent，stems，stenting，anastomosis，pancreatic resection，internal，external，PD，PJ，pancreaticogastrostomy Whipple，PF，pancreatic fistula，and pancreatic anastomosis。中文检索词包括：引流、胰十二指肠切除术、胰瘘、吻合、胰肠吻合。所有检索词都使用“AND”和“OR”组合，且搜索中包含主题词与自由词。搜索由2名研究人员独立完成且没有应用语言限制。由2名研究员独立阅读文题和摘要，初步排除不符合纳入标准的文献，后进一步阅读全文进行二次筛选。根据评价标准对文献的质量进行评价，然后提取符合要求文献的相关资料，并进行交叉核对以确保结果一致。遇到分歧时经讨论解决，必要时询问第三名研究者的意见。

1.3 指标分析和数据提取

首要分析指标是胰瘘，次要分析指标包括手术时间、术中出血量、总并发症发生率、胃排空障碍、胆漏、腹腔感染、切口感染、术后出血、肺部感染、二次手术、围手术死亡和住院时间等。由2名研究员独立对纳入的文献提取出以下数据：第一作者姓名、文献发表时间、研究类型、国家、手术方式、吻合方式、胰瘘采用的诊断标准、患者的基本特征、术中结果和术后结果。

1.4 统计学分析

采用RevMan 5.3软件（Cochrane协作网提供）进行Meta分析，并绘制森林图。首先对纳入的研究进行临床异质性分析，若P＞0.1或I2=0说明同质性较好，采用固定效应模型进行数据分析，若P＜0.1或I2＞0说明存在异质性，采用随机效应模型进行数据分析。二分类变量采用优势比（OR）或相对危险度（RR）及其95%CI表示。连续变量采用均数差（mean difference，MD）和标准化均数差（standardized、mean difference，SMD）及其95%CI表示，发表偏倚采用漏斗图表示[9]。

2 结果

2.1 文献检索结果

通过阅读文题和摘要，排除综述、评论、病例报导、会议摘要等不合格文献后，初步纳入文献11篇，进一步阅读全文，发现有两篇文献为同一作者同一研究在不同时期发表的[10-11]，所以予以排除，最终有9篇文献符合纳入标准[12-20]。其中8篇英文文献，1篇中文文献，一共1 686例患者，外引流组754例，内引流组932例。按照PRISMA声明的要求，具体文献检索流程绘制成PRISMA流程图[21]。见图1。

2.2 纳入文献的基本特征

图1 PRISMA流程图

纳入文献的基本特征见表1。纳入的9个研究中，4个为随机对照研究（randomized controlled trial，RCT），5个为回顾性研究（retrospective study），纳入研究的年龄和性别没有统计学差异。其中除Ohwada等[22]研究未采用国际胰瘘研究组（International Study Group on Pancreatic Fistula，ISGPF）对胰瘘的定义标准外，其他研究全部采用ISGPF标准。ISGPF将胰瘘分为A、B、C三个等级，因为A级胰瘘临床症状不明显，甚至无需干预治疗，所以有研究甚至不将A级胰瘘算作胰瘘，只统计B、C级胰瘘[20]。

2.3 Meta分析结果

本研究首要分析指标就是胰瘘发生率，首先分析所有纳入研究的胰瘘发生率结果。因为胰瘘诊断标准不同、胰腺质地的软硬不同等都会对术后胰瘘的发生率造成影响，所以为了尽量去除干扰因素，分别将采用ISGPF诊断标准的研究进行亚组分析，同时将RCT研究和回顾性研究，A、B、C三级胰瘘，胰腺质地软硬不同分别进行亚组分析。

2.3.1 术后胰瘘的分析结果：由于纳入的9篇研究存在异质性（P=0.09，I2=41%），采用随机效应模型进行分析，Meta分析结果见图2。可见所有纳入研究术后胰瘘发生率（OR0.02，95%CI0.08～0.3），差异没有统计学意义（P=0.44）。

2.3.2 采用ISGPF标准胰瘘术后的分析结果：对采用ISGPF标准的8篇研究的胰瘘发生率进行亚组分析，分析结果见图3。首先对这8篇文献进行异质性分析（P=0.07，I2=47%），采用随机效应模型进行分析。结果表明这8篇文献的胰瘘发生率（OR0.86，95%CI0.61～1.23）差异同样没有统计学意义（P=0.41）。

2.3.3 A、B、C三级胰瘘亚组分析结果：将A、B、C三级胰瘘各自进行亚组分析，同时因为B、C级胰瘘才有临床表现，对B级和C级胰瘘汇总分析，采用随机效应模型进行分析，Meta分析结果见图4。结果表明无论是A级（P=0.85），B级（P=0.26），C级（P=0.07）胰瘘，还是B级和C级胰瘘汇总分析（P=0.75），内引流组与外引流组都没有统计学差异（P＞0.05）。

表1 所有纳入研究的基本特征

图2 术后胰瘘的Meta分析结果

图3 采用ISGPF标准术后胰瘘的Meta分析结果

2.3.4 RCT研究和回顾性研究术后胰瘘的亚组分析结果：纳入的9篇研究有4篇RCT研究，5篇回顾性研究，分别对其进行亚组分析，采用随机效应模型进行分析，Meta分析结果见图5。可见无论是RCT研究（P=0.44），还是回顾性研究（P=0.74），内引流组与外引流组术后胰瘘发生率差异都没有统计学意义。

2.3.5 胰腺质地的亚组分析结果：因为胰腺质地的软硬不同会影响术后胰瘘的发生率，所以对胰腺质软和质硬的胰瘘发生率分别进行亚组分析，采用随机效应模型进行分析，Meta分析结果见图6。可见无论是胰腺质软（P=0.13），还是胰腺质硬（P=0.85）术后胰瘘发生率差异都没有统计学意义。

2.3.6 次要指标的分析结果：所有次要分析指标的分析结果汇总后见表2。可见，所有次要分析指标都没有统计学差异。

3 讨论

胰瘘是PD术后最常见也是最严重的并发症，因为胰瘘与PD术后的其他并发症都有着直接或者间接的关系，比如腹腔出血、腹腔感染等。目前，公认的胰瘘的发生机制主要是胰肠吻合口严密性差、胰酶被激活后消化、腐蚀吻合口以及胰肠吻合口附近局部肠襻压力增加。

为了改善胰肠吻合口的严密性，多年来外科医生对胰肠吻合方式做了很多改进，但是有研究表明其与PD术后胰瘘的发生率并无明显相关性[23]。而为了降低胰肠吻合口附近局部肠撵压力，减轻胰酶消化、腐蚀吻合口，胰肠吻合口引流被应用到了手术当中。目前已有研究证实，PD术中应用胰管引流可以降低术后胰瘘发生率，尤其在胰瘘高危人群中作用更加明显[9]。国内外学者目前就胰管内引流还是外引流临床价值更高进行了尝试性的研究，但研究结果差异很大，尚未达成共识。有研究认为外引流对比内引流降低胰瘘发生率效果更明显[14]。因为其认为外引流可以术后早期就将胰液完全引流出体外，从而避免了其在肠道内被过早激活，减少了与吻合口接触的机会，同时有效减轻了肠腔内压力，较好地保持了吻合口的完整性与严密性。但是外引流将胰液完全引出体外，破坏了胰腺的内分泌功能，同时外引流增加了相关的护理难度，也可能会增加腹腔感染的机率，部分患者对腹壁上留置的引流管道存在异物感。针对外引流这些缺点，有学者认为内引流更好一些，已经有研究结果表明，内引流对比外引流毫不逊色，并不会增加术后胰瘘的发生率[13，15]。而内引流并不破坏胰腺的内分泌功能，也减少了一根腹腔引流管，相对外引流来说更安全一些。

图4 A、B、C三级胰瘘的Meta分析结果

为了进一步明确两种引流方式究竟哪一种更占优势，我们系统分析了两种引流方式对术后并发症的影响。结果表明两种引流方式术后胰瘘发生率差异没有统计学意义，术后其他并发症的发生率同样没有统计学差异。同时因为胰瘘的诊断标准不同、胰腺质地的软硬不同等都会对术后胰瘘的发生率造成影响，所以为了尽量去除干扰因素，我们进行了各种亚组分析，结果依然表明两种引流方式术后胰瘘发生率没有统计学差异。也就是说，两种引流方式术后效果基本是一致的。那么术中究竟应该采取哪种引流方式呢？个人认为这不可一概而论，术者应根据患者具体情况以及个人经验习惯综合考虑、灵活把握，选取自己比较熟练而且对患者比较安全的方式。一般认为，如果胰管直径较细、胰腺质地柔软时，应优先选用胰管外引流；而如果胰管扩张明显、胰腺质地硬的非胰瘘高危患者，内引流方式也许是更佳的选择，既可以有效降低术后胰瘘发生率，又可避免携带外引流管给患者生活造成的不便[14]。

图5 内引流组与外引流组术后胰瘘发生率比较的森林图

图6 胰腺质地对内引流组与外引流组术后胰瘘发生率影响的森林图

表2 次要指标的分析结果

图7 所有纳入研究的漏斗图

本次Meta分析存在一定的局限性，所有纳入研究的漏斗图见图7，可能影响分析结果的因素有：（1）限于病种和术式等的特殊性，相关研究发表的文章较少，所以本次Meta分析纳入文献不多。（2）对患者的选取上不同的术者可能根据个人不同的手术习惯选取，所以患者的选取上也可能存在一定的偏倚。（3）胰瘘及其他主要并发症缺乏明确、统一的定义和诊断标准。