中西医结合治疗肝豆状核变性1例

董思思 刘洪亮 刘成海

患者，罗某，女，45岁，教师。因反复乏力10年余，加重1月，于2017年2月28日入院。患者于2007年开始出现乏力症状，2015年B超检查提示“肝纤维化、脾大”，予天晴甘平及中药治疗(具体方药不详)，2016年体检B超检查示“肝内见钙化灶，肝质地增粗欠匀，胆囊多发息肉；脾肿大(49×145 mm)”。2017年2月自觉乏力加重一月，遂来我院门诊，上腹部MRI增强提示“肝硬化伴再生结节、脾肿大、门脉高压伴侧枝形成、少量腹腔积液；胆囊窝积液”；自身抗体PCNA(+)，门诊以“不明原因肝硬化”收治入院。

入院症见乏力，无腹痛，无恶心呕吐，纳可，寐安，二便调，舌红，苔黄，脉弦。查体无明显异常。既往史：否认病毒性肝炎病史，否认血吸虫病区和其他疫区接触史，否认长期可疑用药史，否认其他内科病史，预防接种史不详；否认输血史；否认食物药物过敏史；否认长期或大量饮酒史；否认家族性遗传病史。

中医诊断：虚劳；西医诊断：肝硬化。入院后完善各项检查：肝组织病理活检提示肝细胞水肿变性、疏松化，散在点灶状坏死，部分肝细胞糖原核；汇管区轻度界面性炎；纤维组织增生，并向小叶内延伸，可见桥接纤维隔形成。免疫组化：CK7(+)、CK19(+)、CD34(+)、CD8(+)、HBsAg(-)、HBcAg(-)，特染：网状(+)、Masson(+)。慢性肝炎G2期，纤维化S3期(图1)；门静脉CTV提示门脉高压伴食管下段、胃底静脉曲张，肝硬化、脾肿大(图2)，诊断为疑似自身免疫性肝炎肝硬化，以抗炎、保肝、抗肝纤维化治疗半年，病情无明显改善。进一步检测血清铜蓝蛋白为2.81 mg/dL，ATP7B基因测序发现3个基因位点杂合突变(见表1)，眼科查K-F环(-)，根据肝豆状核变性诊断积分系统[1]：铜蓝蛋白 <0.1 g/L，2分；基因突变数2个，4分，合计6分，诊断为肝豆状核变性。并调整治疗方案，予“青霉胺”促进体内铜的排泄，起始剂量为250 mg/d，而后每周增加250 mg/d，直至1 500 mg/d，维持量1 000 mg/d，分3～4次餐前服用；“葡萄糖酸锌剂”减少铜吸收，350 mg/次(含元素锌50 mg/次)，3次/d口服，两者服药时间至少相隔2 h；并予间断给与谷胱甘肽片、美能片等保肝治疗，中药方以健脾益肾、活血行气，药用黄芪、太子参、生白术，茯苓、炒薏苡仁，麦冬、川石斛、女贞子、车前草、赤芍、鸡血藤、虎杖。并随症加减，纳差腹胀加以枳壳、苍术、法半夏等行气除痞；目涩口干加以野菊花、旱莲草、芦根等清热滋阴生津；二便不利加以瞿麦、龙胆草、大黄、芦荟等解毒通腑；牙龈出血加以炒栀子、黄芩、赤芍等清热止血；夜寐不安加以炙远志、百合养心安神。并间断“扶正化瘀胶囊”抗肝纤维化。治疗3月后乏力等症情缓解，血清铜蓝蛋白升高至3.2 mg/dL。

图1肝活检病理 HE染色：a.汇管区局灶界面炎，局部边界不齐；b.肝细胞肿胀，包浆淡染，肝细胞糖原化核，坏死肝细胞溶解，局部可见少数淋巴细胞浸润 Masson染色 c.均显示胶原纤维沉积，桥接纤维化形成，窦周纤维化明显 罗丹宁染色 d.肝细胞内富含铜颗粒

图2门静脉CTV: 门脉高压伴食管下段、胃底静脉曲张，肝硬化、脾肿大

讨论肝豆状核变性也称为Wilson病(Wilson’s disease，WD)，为常染色体隐性遗传性疾病，系因编码铜转运ATP酶的基因(ATP7B)突变，导致胆汁铜排泄障碍，过多的铜在肝、脑的组织沉积而发病[2]，根据临床特征分为肝型、神经型、混合型及其他[3]。本病为遗传性代谢性疾病，好发年龄为5～35岁，但是由于铜的蓄积呈缓慢、渐进的过程，年龄不能作为排除WD诊断的依据，该患者发病时已45岁，且已出现肝硬化的症状。

表1 基因检测报告

而且，常规实验室检查、角膜K-F环、甚或如本例肝组织学活检也无特异表现，最终确诊依靠血清铜蓝蛋白与基因检测。

铜蓝蛋白是筛查、诊断WD最早、最常用的指标。虽然铜蓝蛋白不由ATP7B基因编码，但是铜蓝蛋白前体需要与该基因编码的铜转运ATP酶转运来的铜离子结合，形成成熟的铜蓝蛋白，从而发挥亚铁氧化酶活性和抗氧化等多种生理功能。WD基因突变导致铜蓝蛋白前体不能获得足够的铜离子而迅速降解，所以血清铜蓝蛋白低下，对于原因不明肝病患者宜常规开展血清铜蓝蛋白检测。该患者第一次铜蓝蛋白仅为2.81 mg/dL，低于正常值(22～58 mg/dL)近10倍。基因检测具有快速、无创、准确的特点，发现ATP7B基因纯合或复合杂合突变即可确诊本病。该患者有3个ATP7B基因位点杂合突变，其中ATP7B基因的8号外显子c.2333G>T(p.R778L)[2]和11号外显子c.2621C>T(p.A874V)[4]为目前明确报道的致病基因突变类型。

WD早诊断早治疗，采用足量的驱铜药物治疗(青霉胺与锌剂等)，疾病可明显缓解，并可获得良好的生活质量与生存期；WD急性肝衰竭或失代偿期肝硬化多需要进行肝移植。但是，高度纤维化或代偿期肝硬化的WD患者驱铜治疗可否获得肝纤维化逆转，目前尚无明确资料。

中医中药在WD治疗上有一定经验积累，尤其以安徽中医药大学神经病学研究所为代表取得较好结果。杨任民等[6]早期曾以按“诸风掉眩皆属于肝”理论，采用平肝熄风法，予以全蝎、地龙、龟板、鳖甲等一类药物治疗，患者症状反而加重，而后调整为清热解毒治疗方法，取得了较好疗效，并在此基础上佐以通腑利尿之品组成了“肝豆汤(或肝豆片)”——主要含大黄6～10 g，黄连10 g，穿心莲20 g，半枝莲20 g，萆薢20 g，有促进尿铜排泄与症状改善作用。

我们在临床中认为肝豆状核变性既有先天禀赋异常，又有铜的排泄障碍而致的铜毒蓄积。宜病下分证，中西医结合治疗。以青霉胺联合锌剂等西药促进体内铜的排泄，减少铜吸收；中药过度泻下恐伤正气，而以“健脾益肾，活血行气”为主，或配以抗肝纤维化中成药，以改善患者乏力等症状，并改善患者肝纤维化，协助驱铜药物作用。该患者在2年的随访过程中，没有出现神经系统损害与肝功能失代偿等进一步恶化的表现，且乏力症状得到明显缓解，铜蓝蛋白呈升高趋势，患者病情明显得到有效控制。提示中西医结合防治WD代偿期肝硬化可进一步观察研究。