特发性门静脉高压症1例报道并文献回顾

唐郑一 张倩 邵雪 金珍婧 杨岚岚

患者，男，63岁，演员，2年前体检查肝功能示转氨酶升高，伴乏力，无食欲减退，无腹痛、腹胀，无黄疸，有厌油腻感，无发热、寒颤，偶有牙龈出血,无鼻衄，1个月前于内分泌科住院期间查肝功示ALT 85 U/L、AST 43 U/L、Y-GT 330 U/L，腹部彩超：脾大，为进一步明确肝损害、脾大原因就诊于我科，门诊以“肝功能异常”收入院。既往：脾大伴血小板减少2年，未系统诊治；糖尿病病史1个月，规律应用胰岛素控制血糖。无吸烟及饮酒史；否认血吸虫接触及疫区居住史。否认特殊疾病家族遗传史。入院查体：T:36.3℃，P:76次/分，R:16次/分，BP:136/88 mmHg；一般状态尚可，心肺腹查体未见明显异常。初步诊断：肝损害；脾大；糖尿病。辅助检查：血常规：WBC 2.8×109/L，PLT 57.0×109/L；肝功：DB 7.26 μmol/L，γ-GT 195.0 U/L；凝血常规：PT 13.4 s；乙肝免疫标志：HBsAb(+)，HBcAb(+)；乙型肝炎DNA定量<102IU/L；ANA谱：52 kDa蛋白抗体(+)。甲戊肝病毒抗体系列、甲状腺功能、肿瘤标志物、风湿三项、补体C3、C4、类风湿组合、血管炎组合、免疫球蛋白定量、尿便常规均未见异常。FibroTouch：肝脏硬度13.1 kPa；脂肪衰减 256 dB/m。肝胆脾CT(平扫+增强)：肝脏表面光滑，轮廓清晰，各叶比例适中，肝裂无明显增宽，肝顶部可见片状稍低密度影，直径约9 mm×10 mm，CT值约为40 Hu，增强扫描未见明显强化，脾脏增大，超过5个肋单元，密度较均匀。影像诊断：肝顶部囊肿可能性大，请结合临床，必要时建议MRI进一步检查。脾大。图1。患者脾大伴血小板减少的原因尚不明确，考虑患者无明显感染征象，免疫系统相关指标无明显异常，肝胆脾CT示肝脏形态无明显异常，故为进一步明确是否存在血液系统疾病行骨穿：骨髓片：①取材、涂片、染色良好。②增生活跃，G=68%、E=35%、G/E=1.37：1。③粒系增生活跃。以中幼以下阶段为主。④红系增生活跃，以中晚红为主，形态无明显异常。成熟红细胞大小不一。⑤淋巴细胞占14%。⑥全片共见巨核细胞61个。分类25个，其中，成熟无血小板形成巨核细胞23个、裸核2个。血小板散在、易见。血片：①白细胞总数减低。②粒细胞呈核左移。③成熟红细胞大小不一。计数100个白细胞未见有核红细胞。④淋巴细胞占36%。⑤血小板散在、易见。检验诊断：骨髓增生活跃外周血白细胞、血小板减少(请结合其他)。骨髓穿刺活检:骨髓增生活跃,粒红比例大致正常,粒系各阶段细胞可见,以偏成熟阶段粒细胞为主,红系各阶段细胞可见,以中幼红细胞为主,巨核细胞不少,分叶核为主。骨髓病理结果不支持血液系统疾病的存在。血液系统及免疫系统疾病均无法解释脾大、血小板减少，结合其肝损害病史，肝脏硬度升高，脾大是否与肝损害有关？血象异常改变是否为脾功能亢进所致？故行肝脏穿刺组织病理活检：北京解放军总医院第五医学中心院外会诊病理回报：肝小叶结构紊乱，肝细胞区域性气球样变，可见点灶状坏死，汇管区明显扩大，纤维组织增生，纤维间隔及瘢痕形成，门静脉及肝窦扩张，窦周炎较明显。病理诊断：结合临床考虑慢性药物或环境毒物类肝损伤，病变程度相当于G3S3，免疫组化结果：CK7/19(胆管增生)MUM-1(散+)。见图2。再次追问病史得知患者因工作需要，有染发史10余年，2次/月，查阅相关文献[20-21]，染发剂成分复杂，含对苯二酚、对苯二胺、间苯二酚、铅、砷等多种致肝损伤的有害物质，故患者肝功能损害考虑与其长期染发有关。回顾整个病程患者肝脏储备功能良好，脾大、脾亢突出，故建议完善胃镜：食管静脉曲张(中度)；慢性浅表性胃炎伴糜烂；十二指肠炎。门静脉系统彩超：门静脉主干内径1.2 cm。门静脉峰值流速11 cm/s。脾门处血管走形迂曲，脾门处脾静脉内径1.0 cm。脾静脉峰值流速18 cm/s。综上，患者多次查肝功示ALT≤3ULN，ALP≤2ULN，门静脉高压表现突出，肝组织活检见肝血窦损伤，汇管区纤维化，且无肝硬化组织学证据，肝外静脉通畅，故可明确特发性门静脉高压症的诊断，由于无静脉曲张出血史，肝脏功能储备良好，故在停止染发、保肝、保护胃黏膜基础上，给予普萘洛尔降低门静脉压力，监测血压及心率，并定期随访肝功、血常规、凝血常规、ANA谱、门静脉系统彩超、胃镜等相关检查。

图1 肝胆脾CT示脾大

A：肝窦扩张(×100)； B：门静脉扩张(×100)； C：汇管区扩张，纤维组织增生(×200)

图2肝组织活检病理(HE染色)

讨论特发性门静脉高压症[1- 2](Idiopathicportal Hyper-tension,IPH)，又称班替综合征、特发性非肝硬化门静脉高压症、肝内门静脉硬化症、非肝硬化性门脉纤维化，是以肝内门静脉小分支闭塞性纤维化、硬化为病理特征，以窦前性门静脉高压为突出临床表现，而病因不清的一类症候群，门静脉高压表现突出，肝功能基本正常，肝静脉压力梯度正常或轻度升高，脾-门静脉轴及肝静脉血流通畅，无组织学肝硬化证据。其发生与多种因素有关[3-5]，包括慢性感染、免疫紊乱、药物及毒物暴露、血栓形成倾向、遗传因素等，最常见的病因是腹腔内感染引起门静脉炎，以及毒物、药物(砷、氯乙烯原料及6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤等免疫抑制剂)所致。其发病机制有以下三种假说：①微血栓形成假说[6]：机体由多种因素诱发肝内门静脉中、小分支内微血栓反复形成，导致门脉纤维化、血流阻力增加，促使IPH发生。②Dual假说[5]：脾脏内皮型及组织型一氧化氮合酶的含量增高，致脾窦扩张和脾静脉的血流增加，加之在感染、毒物或药物等危险因素作用下使肝内的中、小门静脉分支发生闭塞，两者共同作用引起窦前性门静脉高压。③EndMT假说[7]：血管内皮细胞在TGF-β1诱导下发生间充质转化，使其具备纤维母细胞的功能，分泌I型胶原蛋白，导致门静脉纤维化，血流阻力增加，最终导致闭塞性门静脉病和窦前性门静脉高压。结合患者染发史、门静脉高压表现及肝活检病理，考虑本例IPH的发生与化学毒物相关。

IPH患者门静脉高压表现突出，多数患者以脾大、脾亢、静脉曲张破裂出血为首发表现就诊，本例因脾大、脾亢就诊，这与文献报道结果相符[8]。此外，门静脉血栓形成5年发生率约30%～40%[9]。研究显示[1,10]，HIV感染和静脉曲张出血是发生门静脉血栓的独立危险因素。值得注意的是，大多数患者在确诊门静脉血栓时并无症状，而门静脉血栓形成会加重IPH病情[11]，故欧洲肝血管病实践指南[12]建议每6个月筛查门静脉血栓，以免延误治疗。

IPH与肝硬化从临床表现和影像学上难以鉴别，尽管近期研究显示，可通过肝脏硬度[13]、肝静脉压力梯度[13]、维生素B12水平[14]与肝硬化进行区分，但缺乏大样本数据支持，需进一步论证。故目前确诊此病必须行肝脏活检排除肝硬化，同时需借助相关检查排除非肝硬化门静脉高压的常见病因。IPH的病理表现可大致概括为两个方面[15-16]：①闭塞性门静脉损伤：静脉硬化、汇管区残留、不完全纤维间隔形成；②肝内异常血管形成：门静脉旁及汇管区分流血管增多、肝实质引流血管增多、门静脉扩张等。此外，肝窦扩张、窦周纤维化、结节性再生性增生亦较常见。病理上与肝硬化最根本的区别是无假小叶形成。本例肝脏病理可见汇管区纤维化、门静脉扩张及肝窦扩张，未见假小叶形成，符合特发性门静脉高压病理表现。

IPH治疗是依据肝硬化门静脉高压症的治疗策略来防治门静脉高压相关并发症，主要是控制及预防静脉曲张破裂出血：①急性出血期：内镜下曲张静脉套扎术、内镜下硬化术效果佳[17]，治疗后曲张静脉复发率约20%，但再出血率低；联合应用血管活性药物效果更佳；若药物及内镜下介入治疗无效，可采用分流术或断流术。②非急性出血期：研究表明[18]，普萘洛尔和内镜下静脉曲张套扎术在预防静脉曲张再出血方面效果相同。此外，IPH较肝硬化更易形成静脉血栓，而血栓形成提示IPH预后不佳，故对于已证实存在门脉血栓形成和易栓因素的患者应考虑抗凝[12]。本例患者存在中度食管静脉曲张，无出血病史，故暂给予普纳洛尔降低门静脉压力；门静脉彩超未见血栓，且无血栓形成风险，故不给予抗凝治疗，嘱患者定期复查血管彩超。

IPH晚期肝脏形态改变在影像学上与肝硬化难以鉴别，且门静脉高压症最常见的原因是肝硬化，故IPH常被误诊为肝硬化。随着对IPH各项研究的深入，肝脏穿刺活检术在临床上的普及，IPH的诊治得到临床医师的重视，但其病因、发病机制等暂不明确，需依靠病理诊断，尽管近年来有研究应用代谢组学[19]、肝脏弹性、血清学标志物等方法来无创诊断IPH，但缺乏大样本数据支持，仍需进一步研究。同时IPH治疗策略的有效性以及影响预后的因素亦需大样本数据进行系统评价分析。