四逆散在肝癌治疗中的应用

梁亚平， 宁万金

遵义医科大学第五附属（珠海）医院，广东 珠海 519100

四逆散出自《伤寒论》，是仲景名方，由柴胡、白芍、枳实、甘草四味药组成，为疏肝法的代表方，后世之柴胡疏肝散、逍遥散等均由此方化裁而来。恶性肿瘤虽然病因病机复杂，但气机失调常贯穿始终，因此四逆散在肿瘤的治疗中亦多有较多应用，本文现对四逆散在肝癌中的应用探究如下：

1 四逆散方证探析

四逆散首见于《伤寒论·辨少阴病脉证并治》第318条：少阴病，四逆，其人或咳，或悸，或小便不利，或腹中痛，或泄利下重者，四逆散主之。本方证之条文虽言少阴病四逆，然症无少阴症，药非少阴药，后世医家多认为其意在于四逆之鉴别，以少阴病多四逆征象是也。然少阴虽每多四逆，而四逆并非必属少阴，故设此条而有四逆散所主之证为辨。本条主症四逆，缘由阳气郁滞，不达四末，诚如李士材所言：“此证虽云四逆，必不甚冷，或指头微温，或脉不沉微，乃阴中涵阳之证，惟气不宣通，是为逆冷。”观四逆散诸药，方中柴胡疏肝解郁，和畅气机；芍药养阴柔肝，缓急和血，与柴胡一散一收，助柴胡以条畅肝胆，又无伤阴之弊；枳实行气破滞，调达中焦之运化，偏于降泄，与柴胡相伍，一升一降，以利气机流行；甘草调和诸药，又可补益脾土，配以芍药，可益气补血，缓急止痛。方中枳实、芍药同用，即枳实芍药散，善治气血郁滞。四味相合，共奏透邪解郁，疏肝理脾之功。虽肝脾为调畅一身之气之枢机，然本方证原为气不宣通所致，故应用不可泥于肝脾，用之得当，功效非凡。如配合四物汤，理气和血；配合二陈汤，化痰理气；配合四君子，补散并行；配合苓桂剂，理气行水。无论外感内伤，凡有气郁，皆可酌情运用[1]。

2 四逆散应用于肝癌治疗的机理探讨

肿瘤在中医学上属于“癥瘕”、“积聚”等范畴，但不管是瘤还是积聚，都是由气血津液结聚变化而成。肝为刚脏，主疏泄，主藏血，不耐浊污而易受毒侵。肝气条畅，则疏泄有常，血液藏泄有度，毒无所留，正如《丹溪心法》云：“气血冲和，万病不生，一有怫郁，诸病生焉，故人身诸病多生于郁”。肝癌为病，多因情志抑郁，肝木不舒，气机郁滞，或因感受毒邪，气血紊乱为主，因此肝癌病程中常出现气郁与血瘀的病机状态，两者互为因果，随病程进展而日益加重。初期多见气滞、血瘀与毒邪互结之象，起病隐匿，但毒邪为患，进展迅速，一经发现即多为中晚期，损及脾肾，表现为胁下痞块坚硬、腹胀消瘦等，久则累及肝肾之阴。邵峰等[2]对628 例中晚期原发性肝癌患者中医证素分布特点进行研究，共获得证素34 个，其中病性证素19 个，病位证素15 个，并发现15个病位证素中以肝出现的频率最高，19 个病性证素中气滞出现的频率最高，结论认为肝气郁结、气滞血瘀是原发性肝癌最主要的病理因素，通常贯穿肝癌的始终，因此疏肝理脾、调理气机法应贯穿肿瘤治疗的全过程。四逆散行气解郁，调和肝脾，常以之为基础方治疗肝癌，根据辨证，或合健脾益气之品，或合化瘀消癥之品，或合清肝凉血之品及解毒祛湿之品等治疗。陈明义[3]以四逆散加清热解毒、除痰利湿中药（小飞扬草，珍珠草和法半夏等）治疗35 例原发性肝癌患者，表明四逆散加味可以改善患者生活质量，并对延长原发性肝癌患者生存期、中位生存时间及控制瘤体有一定效果；实验证明加味四逆散对H22、S180 肝癌小鼠瘤体有明显抑瘤效果，并认为抑制瘤组织中的血管生成作用可能是其抗肝癌的作用机制之一；同时，该方可降低TNF-α浓度，发挥保护肝功能的作用；另外，可增加细胞与细胞间的黏附，提示其可抑制肿瘤的浸润和转移。张弛等[4]则基于网络药理学对四逆散中的白芍-柴胡药对的治疗机制进行探讨，认为其活性靶点主要通过代谢通路、Ras信号通路、PI3K-Akt信号通路调控肝癌细胞过程及其代谢来发挥治疗作用。

3 四逆散在肝癌治疗中的具体应用

3.1 与介入治疗联合减轻术后不良反应

原发性肝癌一旦确诊首选手术治疗，但大多数肝癌发现时已是中晚期，失去了手术机会，因此肝癌介入治疗就成为了此时的最佳治疗方法，目前临床常用的就是肝动脉灌注化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）。但由于化疗药本身的不良反应及栓塞后肿瘤组织的缺血坏死，加之肝癌患者自身常合并肝硬化或慢性肝炎，肝脏基础条件不佳，因此TACE术后许多患者常出现恶心呕吐纳差、胁痛腹胀、肝功能异常等不良反应，影响了患者的生活质量及随后的再次介入治疗。程志[5]通过回顾性研究证实介入作为一种外来致病因素，经介入治疗后可导致人体肝郁气滞、湿热蕴结增多，脾虚证较前加重。TACE术后的胁痛腹胀、恶心纳差等症状亦与中医肝郁脾虚证相符。因此应用四逆散或其加味方柴胡疏肝散可改善术后的不良反应。如程瑞文等[6]在TACE 术后序贯柴胡疏肝散治疗肝郁脾虚型肝癌，与单纯TACE治疗比较，近期疗效无显著差别；但可以明显改善肝郁脾虚型肝癌患者TACE术后生活质量，有效降低血清AFP 水平及改善肝功能，并明显提高患者远期疗效。吴杨[7]用柴胡疏肝散加减治疗肝癌介入术后肝气郁结型患者30 例，与单独使用TACE 介入治疗者30 例对比，持续观察8 周，两组在缩小瘤体方面无差异，但治疗组在降低血清AFP、提高患者卡氏评分比例、缓解患者的临床症状、改善患者的肝功能方面明显优于对照组。余榕键等[8]报道以四逆散合四君子汤化裁方治疗肝癌氩氦冷冻术后肝功能损害，分中药组和对照组，术后均予静滴还原型谷胱甘肽护肝，术后第3 天开始中药组增予四逆散合四君子汤化裁方治疗，在术前及术后第1、3、7、21天监测两组患者ALT、AST、TB 数值，发现术后第1 天、第3 天两组的ALT、AST、TB对比无明显差异；术后第7天ALT、AST、TB 均较前明显降低且中药组疗效明显，差异有统计学意义；术后第21 天，两组ALT、AST、TB继续下降并已达术前水平，其中中药组ALT 低于对照组，且中药组与术前对比ALT更低，两次对比其差异均有统计学意义，表明短期服用四逆散合四君子汤方可缩短肝功能损害时间，长期服用可保护肝癌患者肝功能。

3.2 与靶向药联合增效减毒

对于无法手术或已有转移的肝癌患者，靶向药物是可选用的主要治疗方案之一，索拉非尼是代表性药物。索拉非尼尽管具有较好的治疗效果，但部分患者对其毒副反应仍然耐受度较低，且由于EGFRs 变异体的出现导致HCC 对索拉非尼敏感度有所下降，呈现不完全耐药性，因此有必要结合结合其他疗法。陈志成[9]以柴胡疏肝散（四逆散加味）联合索拉非尼治疗原发性肝癌84例，如有发热体征，则辨证增加青蒿、黄芩等;如有消化道异常，加入半夏、麦芽、山楂等；如有腹痛症状，加入蒲黄、五灵脂、延胡索等；如有气虚症状，加入黄芪、人参等;如有脾虚症状，加入白术、薏苡仁等，随访观察肿瘤标志物、肝功等6个月，表明柴胡疏肝散联合组的治疗效果明显高于单纯索拉非尼，联合组病死率及严重毒副反应发生率均低于单纯索拉非尼组，并认为其原因可能与方内药物可通过调理肝脏脏机减少索拉非尼损伤肝脏导致的郁结有关。

索拉非尼常见的副反应主要有腹泻、皮肤反应、疲乏、高血压等。杨学芳[10]观察索拉非尼治疗肝细胞肝癌前后中医四诊资料的变化，发现索拉非尼治疗过程中主要伤及脾胃，使脾胃升降功能失常，产生一系列脾胃受损的症状，湿邪及瘀血在治疗过程中程度逐渐加深，因此治疗当健脾化湿、疏肝活血。陈碧茵等[11]以参苓白术散合柴胡疏肝散加味治疗索拉非尼相关性腹泻34 例，对照组33 例口服蒙脱石散和双歧杆菌三联活菌胶囊，两组均服用2 周，观察两组治疗前后腹泻及其他胃肠道反应症状的缓解情况，结果两组治疗后腹泻症状积分较治疗前均明显下降，治疗组改善程度优于对照组（P＜0.05），治疗组恶心、呕吐、食欲下降、腹胀、腹痛等症状改善情况明显优于对照组（P＜0.05）；治疗组总有效率为88.24%，对照组总有效率为51.52%，两组比较有显著性差异（P＜0.01），因此参苓白术散合柴胡疏肝散加味能明显改善索拉非尼相关性腹泻及其他胃肠道反应，为中晚期肝癌的靶向治疗保驾护航。

3.3 单用或与止痛药合用治疗肝癌疼痛

癌痛是恶性肿瘤患者普遍存在，现代医学治疗癌痛采用WHO推荐的“三阶梯”疗法，大多数癌痛可得以控制，但长期应用镇痛药的副作用也不能忽视，且有些疼痛如酸痛、隐痛、胀痛等应用镇痛药效果并不理想，此时结合中药、针灸可提高镇痛效果，并减轻镇痛药副反应，减少镇痛药用量。中医学认为疼痛的发生是由于气血运行不畅或机体失于气血濡养所致，所谓“不通则痛”或“不荣则痛”，是癌痛的病机要点。因此止痛必先行气，气行血畅，瘀阻得通，疼痛自止。四逆散药虽四味，却内含芍药甘草汤、枳实芍药散两个对方，灵活加减化裁可治多种疼痛。柴胡配白芍，疏肝柔肝，肝郁胁肋疼痛必用，可配以八月札、香附、川楝子加强；白芍配甘草，为芍药甘草汤，重用白芍30 ～60 g，甚至可用至100 g，可柔和筋脉、缓急止痛，宜于隐痛绵绵、痉挛性疼痛、酸痛等，可酌加当归、鸡血藤、川芎等。枳实配芍药，气血同调，腹痛必用。胀痛者重用枳实，酌加九香虫、厚朴、乳没等；瘀血疼痛者，合失笑散（蒲黄、五灵脂）或红花、土鳖虫、延胡索等；疼痛剧烈者，加全蝎、蜈蚣祛风通络，攻毒散结；气血亏虚者，合黄芪建中汤或补阳还五汤；阳虚者加附子、肉桂、细辛等。如李自强[12]以加味四逆散单纯中药治疗肝癌疼痛25例，组方如下：柴胡20 g，枳实20 g，白芍20 g，炙甘草12 g，陈皮12 g，半夏12 g，气虚明显者合四君子汤加减，血虚明显者合用四物汤加味，血瘀明显者合膈下逐瘀汤加减，湿热明显者合龙胆泻肝汤加减，肝肾阴虚者合用一贯煎加减，结果为完全缓解9 例（36%），部分缓解13 例（52%），轻度缓解2 例（8%），无效1 例（4%）；临床有效率为88%。现代药理学研究四逆散有镇静止痛之效，日本汉方研究者认为，四逆散中加入陈皮、半夏可增强止痛安中，并提高痛阈，有助消化和促排泄的功能[13]。王玉林等[14]以四逆散加味方柴胡疏肝散辅助芬太尼透皮贴治疗肝癌疼痛49 例，对照组予芬太尼透皮贴及中药安慰剂，结果显示治疗组使用芬太尼透皮贴剂量少于对照组，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）；两组治疗后NRS 评分均降低，与治疗前比较差异有统计学意义（P＜0.05）；两组治疗后NRS 评分比较差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者各项不良反应发生率比较差异均无统计学意义（P＞0.05），表明可以增强芬太尼透皮贴的止痛效果，减少芬太尼透皮贴的使用剂量，能起到更好的止痛效果。

3.4 改善肝癌相关的抑郁状态

情志不畅、抑郁可导致肝癌的发生及发展，而肝癌发生之后，不管是肿瘤本身及其并发症还是在抗肿瘤的治疗中，又都容易使患者出现情绪悲观、恐惧、意志消沉等，引起抑郁症，影响睡眠饮食而致机体抗病能力进一步下降，更促进了病情发展，影响其预后，二者相互促进、互相影响。研究证实肝癌并发抑郁症的概率约为76.47%[15]。现代医学治疗肿瘤相关抑郁症主要应用抗抑郁药物和情志护理，中医对肝癌并发抑郁症的患者有中医外治法（如耳穴压豆、针灸等）、音乐疗法及中药治疗。肝癌并发抑郁的主要病机是肝气郁滞，或夹痰，或心脾虚，或化火，临床常以四逆散加味方柴胡疏肝散或逍遥散予以治疗，夹痰者合用二陈汤或温胆汤，夹心脾虚者合用甘麦大枣汤，化火者加丹皮、栀子等。方璐[16]以柴胡疏肝散联合心理干预治疗原发性肝癌相关抑郁状态，与单纯心理干预相比，两组心理干预均一周1次，每次30 分钟，共进行4 周，采用汉密尔顿抑郁量表（HAMD-17）评估两组治疗前、治疗2 周后、治疗4周后患者抑郁状态的变化，并观察两组患者治疗前、治疗后生活质量核心量表（QLQC30）评分变化情况，及治疗前后血常规、肝肾功能、心电图等安全性指标，结果柴胡疏肝散联合心理干预见效快，效果更显著，在一定程度上提高患者的生活质量，改善患者疼痛、疲乏、气短、失眠、食欲减退等症状，且具有较高的安全性。徐志伟[17]通过实验证实四逆散化裁方（柴胡5 g、白芍15 g、枳壳6 g、枸杞子15 g、栀子5 g、干地黄18 g、石决明30 g）可抑制慢性心理应激大鼠HPAA 的兴奋性，改善慢性心理应激大鼠的抑郁表现。

4 讨论

原发性肝癌是指肝细胞或肝内胆管细胞发生的恶性肿瘤，是我国常见的恶性肿瘤之一，病死率较高，因此早期肝癌首选手术切除。但由于肝癌发病较隐匿，对患者采取B 超、CT 的检查时常已发展为中晚期而失去手术机会，此时介入治疗、靶向药物治疗等非手术疗法成为常用治疗方案。在肝癌治疗方面，尽管中医药缩小肿瘤的作用不十分理想，但大量的临床实践证明，中医药在减轻患者介入、化疗、靶向药物的副反应，缓解癌痛，改善患者抑郁状态、延长患者生存期等方面却有明显的优势。

肝癌在祖国医学属于“肝积”、“黄疸”等范畴，病位在肝，与脾肾相关，其病机以气滞、血瘀、湿邪、热毒为标，脾虚、肝肾阴虚为本。刘建丽等[18]通过观察105例原发性肝癌的中医证候分布规律，将患者分为肝郁脾虚、气滞血瘀、湿热蕴结、瘀湿互结、肝肾阴虚5 种基本证候，比较各证型构成比情况，以及各证型在不同临床分期（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期）的分布情况，结论为肝癌总体上肝郁脾虚证多见，Ⅲ期最常见的为肝肾阴虚证。占义平等[19]基于数据挖掘当代名中医如周岱翰、郁仁存、陈锐深、林丽珠、凌昌全等65 名医家治疗肝癌用药特点和组方规律，体现了肝癌肝郁脾虚、癌毒内蕴的病机特点，认为肝癌应以“疏肝健脾、解毒抗癌”为主要治法。因此肝癌治疗以调肝治血为要，尤其是在早中期，常表现为肝郁脾虚、肝郁血瘀或肝热血瘀，治疗宜疏肝健脾、凉血祛瘀解毒，因此四逆散合健脾益气之品加减治疗临床最为常用，健脾益气多选用黄芪、党参、茯苓、白术、薏苡仁等；脾虚湿浊内生而见纳呆腹胀者宜选加芳香醒脾之木香、砂仁、陈皮、厚朴等；肝癌晚期，常表现为肝肾阴虚，当以四逆散合知柏地黄丸或滋水清肝饮加减。根据肝癌的兼症如肿块、疼痛、黄疸、腹水、发热等情况，可在四逆散基础上，随证灵活运用破血消癥、活血止痛、利湿退黄、利水消肿、清热凉血等药物，常选之方如膈下逐瘀汤、下瘀血汤、金铃子散、茵陈蒿汤、甘露消毒丹、五苓散、猪苓汤等。肝癌患者晚期多并发肝癌破裂、消化道大出血等危急重症，是患者死亡的重要原因，因此肝癌治疗中要注意“活血勿太过，化瘀不伤正”，避免引起出血及转移。