中医药防治肺癌转移的研究进展

李泽云， 陈芝强， 刘城鑫， 唐允婷， 曹洋

1.广州中医药大学第一临床医学院，广东 广州 510405；2.广州中医药大学第一附属医院肿瘤中心，广东 广州 510405

据《2018 年全球癌症统计数据》报告，肺癌仍为全球癌症发病率、死亡率第一位的癌症[1]。近年来，我国肺癌新发病例也在不断增长，肺癌防治已成为国家重要公共健康问题[2]。转移是恶性肿瘤的基本特性之一，是绝大多数肺癌治疗失败的原因[3]。中医药充分发挥辨证论治和整体观念的特色，在防治肺癌转移方面具有一定优势。本研究综合近年来中医药防治肺癌转移相关文献，归纳了目前中医药防治肺癌转移的临床及实验研究，以期为临床应用中医药防治肺癌转移提供借鉴。

1 中医对肺癌转移的认识

肺癌病机总属虚实夹杂，正气内虚，痰毒瘀并存，正不胜邪而易致转移。中医药防治肺癌转移体现了中医学“既病防变”的预防医学思想，强调防治结合、防治并重。

1.1 病因病机

肺癌晚期多出现各个不同脏器的转移，证候错综复杂，病机为本虚标实、虚实夹杂[4]。实证以痰瘀互结为主，虚证则以气虚、阴虚为主[5]。肺癌患者因癌毒伏于体内，机体正气在与之长期抗争中不断耗损，且肿瘤细胞代谢旺盛，狂夺精微，耗伤正气，如此反复，终至各脏腑呈现正虚之象。肺癌易致肺失宣降，水湿不畅与邪毒互结成痰；或六气五志太过，蕴热化痰积毒。正气虚弱，经络气血运行不畅，气滞血瘀，痰瘀相互交结[6]。癌毒夹痰易于扩散，肿瘤转移的病机关键是毒邪流注。对于肿瘤术后、放化疗后病人，余毒未清，残余毒邪与机体正气相争，若正不抑邪，而癌毒之邪其性走窜，则易余薪复燃而乘虚扩张，四行旁窜为转移癌[7]。癌毒久舍，伤其所舍之处，反过来进一步耗损阴精阳气，使正气愈虚。

1.2 治则治法

肺癌转移总的病机为正气内虚，因虚致实，痰毒瘀并存，正不胜邪而致癌毒转移[8]。治则当以扶正祛邪，既病防变为主。“邪之所凑，其气必虚”，肺癌转移均本于正虚，故扶正固本法是肺癌转移的治疗大法之一[9]。通过补益机体正气，减少机体正气的消耗。诸家治疗肺癌转移之时，除重视本病肺癌的治疗外，常兼顾他脏。其中脾为肺之母，采用培补脾土，达到脾肺同治之目的；肺癌晚期久病及肾，肾精暗耗，平补肾阴肾阳之品，不论何种证型，都可配伍使用[10-12]。“痰瘀毒”是肺癌转移的主要病机，贯穿于肺癌转移的整个过程，故化痰祛瘀解毒法亦为治疗大法之一[13]。临床治疗当以辨证论治为主，辨病与辨证相结合，并结合现代药理学研究，选择合适处方用药。同时判断肺癌传变规律，提前使用对证的方药，先安未受邪之地，防止疾病传变[14]。而已经转移的癌瘤，则根据不同的转移部位，选择不同的药物直达病所治疗。

2 中医药防治肺癌转移的研究进展

近年来，中医药在整体观念和辨证论治的指导下，结合现代药理研究，在防治肺癌转移方面的作用愈发凸显，众多学者对中医药防治肺癌转移的相关机制及临床应用进行了大量研究。

2.1 肺癌转移机制分析

中医药防治肺癌转移的机制十分复杂，涉及多途径、多靶点相互影响和综合作用。恶性肿瘤转移是在原发灶生长的基础上，经由生理管腔扩散到身体其他部位，不断发生发展的过程。肿瘤转移的发生是一个复杂过程，涉及脱离、转运和生长等重要步骤[11]。更好地理解肺癌侵袭和转移的机制，能更有效地预防和治疗肺癌。目前关于肺癌转移的研究热点主要包括肿瘤细胞黏附、肿瘤血管生成、基质金属蛋白酶家族（Matrix metalloproteinases，MMPs）、肿瘤相关基因、机体免疫力等方面[15]。

2.1.1 肿瘤细胞黏附

上皮间质转化（Epithelial-mesenchymal Transition，EMT）是肺癌发生转移的主要方式之一[16]。中医药可通过调节EMT标志性蛋白质的表达阻碍肺癌组织EMT的发生，进而抑制肺癌侵袭迁移。陈昌明等[17]研究发现，益气除痰方（西洋参、山慈菇各30 g，法半夏、浙贝母各15 g）可通过抑制SRC、smad 2/3、GRP78、MAPK等信号通路逆转EMT发生。活血化瘀药苏木联合化疗可以降低肿瘤细胞P-选择素、CD44 等黏附因子的表达[18]；肺癌1 号方由四君子汤加味化裁，其可降低细胞骨架连接蛋白（Ezrin）和细胞黏连蛋白CD44 的表达，抑制肺癌转移[19]。还有研究报道，扶正抗癌方（黄芪、薏苡仁、蛇泡簕、龙葵、白花蛇舌草、八月札、山慈菇、石见穿各30 g，太子参、白术、莪术各15 g，甘草各10 g）、化痰消瘤方（半夏、天南星、浙贝母各12 g，桔梗6 g，壁虎、白芥子、蜂房各9 g 等）均可通过调控EMT 相关蛋白质的表达，来实现对EMT 的逆转 作 用[20，21]。 p120 连 环 蛋 白（p120- catenin，p120ctn）属于连环蛋白，它可以与E-钙黏蛋白结合为钙依赖性粘附素-连环蛋白复合物，影响细胞信号传导和粘附。动物实验表明，具有化痰祛瘀功效的金福安汤（太子参30 g、苇茎30 g、生薏苡仁30 g、桃仁10 g、壁虎5 g、生南星10 g、生半夏10 g、浙贝母15 g、山慈菇10 g、丹参15 g）可能通过介导p120ctn 及其亚型1A 的表达水平降低Kaiso的胞质表达水平，同时减弱p120ctn 丝氨酸288 位点的磷酸化的程度，使肿瘤细胞增殖迁移能力明显减弱[22]。

2.1.2 肿瘤血管生成

中医药可通过多途径影响血管生成而抗肺癌转移。清解益肺汤（沙参、黄芪各30 g，龙葵、薏苡仁、半枝莲、莪术、白花蛇舌草各15 g）、黄芪-莪术配伍应用均能下调血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）水平及微血管密度，从而发挥抑制肺癌转移的作用[5，23]；益气养精方（沙参、黄芪各30 g、龙葵、薏苡仁、半枝莲、白花蛇舌草各15 g，莪术10 g）能拮抗apelin-13 下调VEGF、HIF-1a、PI3K 等血管生成相关因子，抑制肺癌血管生成及侵袭转移[24]；蜂毒穴位注射能通过抑制JAK2/STAT3信号，从而抑制肿瘤血管生成及转移[25]；解毒散结方（夏枯草、蟾皮、重楼、陈皮各50 g）醇提物能通过降低VEGF的表达及上调Caspase-3的表达，进而抗肿瘤血管生成和促进肿瘤细胞凋亡，发挥抗裸小鼠人肺癌术后转移的作用[26]。赵凌艳等[27]总结了肺岩宁（黄芪30 g、白术9 g、重楼15 g、山茱萸15 g，黄精30 g，蟾皮9 g 等）、六君二陈解毒汤（六君二陈汤组加土茯苓、半枝莲各30 g）、息贲胶囊（藤梨根、山海螺、半枝莲、金荞麦、浙贝、薏苡仁、人参等）、合欢皮提取物、十全大补汤等中药方剂，认为这些药物均可通过抑制血管生成来抗肺癌转移。

低氧诱导因子-1α（hypoxia-inducible factor 1α，HIF-1α）能通过调节多种靶基因（如VEFG）的转录来促进肿瘤血管生成，也可以通过多途径诱导EMT发生，此与肺癌转移密切相关[28]。中医药对抑制HIF-1α 表达亦有一定的作用。李晓彤等[29]归纳了中药提取物（纳米雄黄、参皂苷Rg3、姜黄素、鸦胆子油、汉黄芩素）以及复方（益气除痰方、康莱特注射液，艾迪注射液）均可以通过下调HIF-1α 的表达来抗肺癌的转移。包素珍等[30]发现，加味黄芪建中汤（黄芪建中汤加仙鹤草、白花蛇舌草、浙贝母）能抑制脾虚型肺癌小鼠肿瘤微环境的HIF-1α表达，从而抑制肺癌转移。

2.1.3 基质金属蛋白酶家族

中医药可通过降低肺癌组织中MMPs的高表达水平，使肺癌侵袭转移能力下降，进而达到抗肺癌转移的作用。厚朴酚通过对PI3K/Akt 通路的磷酸化修饰，降低MMP-2 表达水平；丁香茄生物碱可抑制转移相关蛋白MMP-2、MMP-9的表达，在体外抑制肺癌细胞的转移；补中益气汤可下调TGF-β1 介导的MMP-9、整合素β1 蛋白表达，在一定程度上抑制肺腺癌细胞的转移[31-33]。TIMP 是MMP 抑制剂，MMP/TIMP 平衡失调，会加重肿瘤细胞的侵袭转移[34]。肺金生方化裁自仲景之泽漆汤（泽漆30 g，石见穿30 g，生晒参9 g，桂枝9 g，制半夏9 g，蜂房15 g，红豆杉8 g 等），可以通过维持MMP-2/TIMP-2 的动态平衡达到抗肺癌转移作用[6]。此外，升陷汤、肺岩宁、益气除痰方、益气养阴方（太子参12 g、黄芪30 g、北沙参30 g、女贞子9 g、白花蛇舌草30 g等）也可通过降低细胞外MMPs水平达到抗肺癌转移的作用[27]。

2.1.4 肿瘤相关基因

中医药可通过调控肿瘤相关基因来达到防治肺癌转移的目的。紫草素通过增加抑癌基因TIPE2的表达抑制肿瘤细胞转移[35]。Bcl-2 可抑制细胞凋亡，Fas可促进细胞凋亡，是凋亡相关基因的两个典型代表。加味四君子汤（四君子汤加白花蛇舌草、黄芪各30 g，制半夏、浙贝各12 g）可通过抑制Bcl-2 mRNA 表达及促进Fas mRNA 来表达抑制肺癌转移[9]；六君二陈解毒汤能促进抑癌基因nm23-H1 表达水平的提高，抑制肺癌肿瘤自发性肺转移的发生[27]；固本抑癌方（红豆杉4 g、党参15 g、山药20 g、薏苡仁30 g、黄芪20 g）对肺癌转移具有一定的干扰抑制作用，其作用机制之一是提高转移抑制基因Kiss-1的表达[36]。

2.1.5 机体免疫功能

中医药可通过调节机体免疫功能防治肺癌转移。“虚邪之中人也……留而不去，则传舍于络脉”，这是《内经》关于“传舍”理论的最早记载。“扶正祛邪”，增强机体免疫对防治肺癌转移具有重大意义。中医药治疗不仅针对肿瘤本身，更重视调整机体整体状态。如人参主要活性成分人参皂苷和人参多糖能调节肿瘤相关巨噬细胞功能、改善免疫微环境，且不同成分间可能存在协同关系[37]。动物实验表明，青莪汤（青蒿、莪术、三七、人参等）对小鼠Lewis 肺癌的肾、肝、肺转移有明显抑制作用，其作用机制是增强动物细胞免疫功能，同时通过纤维组织增生，限制癌细胞扩散[2]；西黄丸可纠正免疫Th1/Th2 平衡向Th2 偏移，提高机体免疫力，从而有效抑制肺癌转移[27]。

2.1.6 多途径调控

人体是一个有机整体，中医药防治肺癌转移涉及多靶点相互影响和综合作用，是一个多基因调控、多环节、多阶段的过程[17]。芩莲正积方（黄芩9 g、半枝莲24 g、清半夏12 g、浙贝24 g、陈皮15 g等）不仅能通过降低CD44表达，增加癌细胞间粘附，还能降低VEGF表达，其下调作用在联合化疗时更为明显[38]；芪贞固本方（女贞子、黄芪、薏苡仁、菟丝子、太子参各30 g，白术、百合、沙参、炙甘草各15 g，枳壳9 g）可促进E-钙黏蛋白的表达，下调VEGF mRNA 的表达抑制肺癌小鼠转移[11]。动物实验表明，黄芪多糖与顺铂联合能提高骨髓细胞数量，减少MMP-2、HIF-1α、IL-10、VEGF 的含量，提高TNF-α、INF-γ、IL-2 的含量；重楼皂苷能多靶点抑制了黏附、血管生成、炎症和侵袭酶的表达；丹参酮ⅡA与川芎嗪既可以通过调节粘附蛋白的表达来抑制肿瘤的黏附，也可通过抑制HIF-a蛋白的表达而影响血管生成；汉黄芩素抑制MMP-2、氨肽酶N 和EGFR-TPK 活性，同时激活Caspase 3抑制肺癌转移[39-42]。

2.2 中医药防治肺癌转移的临床研究进展

肺癌易发生转移，且起病隐匿，多数在临床确诊时已经出现转移征象。中医理论认为，癌毒病属痰瘀毒。癌毒善于流窜，进而侵犯脏腑、骨骼，播散至全身各处。同时，肺癌转移规律与五行生克、脏腑虚实、经络理论均有一定联系[43]。流于骨，致骨转移；行于脑，成脑转移；泛于肝，则致肝转移。临床上肺癌远处转移常发生的部位为骨、脑、肝。

2.2.1 肺癌骨转移

“至虚之处，便是客邪之处。”肺癌易转移部位与相关脏腑虚候有密切关系。骨转移中以肾虚证突出：一则肺癌久病则虚，损及肾之阴阳；二则肺金生肾水，母病及子；肾之阴精亏虚则津枯血少，阳虚则津聚血凝。肺癌患者多肝气不舒，血行不畅成瘀；肺病及脾，子盗母气，且放化疗加重脾胃受损，致脾虚不运，聚湿成痰；痰瘀癌毒胶结，骨骼空虚，正气无力抗邪外出，遂流窜入骨而成骨转移瘤。韦贵康认为，骨转移以肺、脾、肾三脏阴阳两虚为主，以补益脾肾为大法，常用参苓白术散合地黄饮子加减[44]。有学者认为，肺癌患者脾虚痰湿证易发生骨转移[45]，章永红常选用六君子汤、橘皮枳实生姜汤调补脾胃[46]。刘伟胜认为，毒根深藏，痰热瘀毒凝聚，气血不通，草木之品恐难深入，唯有以虫蚁搜剔，破塞通瘀，理顺气血[10]。临床应酌情选用，不可一味猛攻，方可达邪去正复之功。

非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancers，NSCLC）患者骨转移发生率高达30% ～40%[47]，骨转移以溶骨性破坏为主，其导致的疼痛给肺癌患者带来极大痛苦。中医药治疗肺癌骨转移，发挥中医的特色，内服外治相结合，取得一定效果。如扶正口服液（熟地、西洋参、何首乌、黄芪、枸杞、山茱萸、鸡血藤等）联合唑来膦酸可增加抗骨转移作用；芳香外敷方（细辛和丁香以2∶1 研磨成粉）可抑制肺癌骨转移瘤体增长；青蒿鳖甲汤可提高肺癌骨转移患者免疫水平，降低炎性反应因子水平，治疗效果明显[48-50]。

2.2.2 肺癌脑转移

肺癌晚期肺气耗散，津液不布成痰；金水不生，肾精不足则脑髓失充。水不涵木，肝阳偏亢，风性善窜，痰湿瘀毒随风气上进髓海，脑络瘀阻发为脑转移瘤[51]。肺癌脑转移的病因病机错综复杂，症状属中医风病范畴，与风之“变、动、快”特性一致，而肺肾亏虚是肺癌脑转移的前提条件[8]。治疗上应扶助正气，清透伏毒。李佩文强调从“痰”论治，治以清窍化痰[43]。有学者认为，应在补肾益髓的基础上，熄风定痉。处方用药时，不仅要辨病辨证选择合适的药物，还要考虑药物对血脑屏障的通透性。川芎、天麻、羚羊角、牛黄、珍珠等可透过血脑屏障作用于中枢，广泛应用于临床[8]。田建辉善用搜风通络之虫类药，如僵蚕、全蝎、蜈蚣等载药入脑[12]。

肺癌脑转移常以头痛、呕吐等为首发症状。常规西医疗法疗效有限，且副作用严重，病情易反复。临床试验表明，中西医结合治疗肺癌脑转移头痛效果更佳，且生存时间更长。脑转移常伴颅高压，放疗加针刺治疗能有效改善肺癌脑转移所致颅高压[52，53]。邢明远等[7]发现，在NSCLC 脑转移治疗中，辅以滋阴益气汤（党参30 g、黄芪20 g、山药15 g、北沙参30 g、麦冬20 g、石斛15 g等）加减，可提高疗效，改善临床症状，延长生存时间。对于气虚血瘀型肺癌脑转移，在头部伽玛刀治疗的基础上使用补阳还五汤加味，可明显缓解临床症状，提高患者生活质量[51]。丁麟[54]发现，放疗期间给予甘露聚糖肽注射液结合补阳还五汤化裁治疗，可增效减毒，改善患者免疫功能。何蕊等[55]观察川芎嗪注射液治疗肺癌脑转移有血瘀证患者的疗效，发现川芎嗪可以延长TT、PT、APTT，降低FIB，改善血液高凝状态。

2.2.3 肺癌肝转移

肺癌转移规律除与五行理论相关，还与经络理论有一定联系。孙桂芝擅长根据经脉与脏腑器官的联络关系，判断肿瘤易转移的部位。足厥阴肝经属肝，络胆，夹胃，注肺，肝脏与肺脏亦有联络[14]。朱震亨言“恶血必归于肝，不问何经之伤，必留于胁下”，瘀毒循行至肝结而成瘤。肺癌患者长期忧思，肝气不舒，血行不畅，而血瘀证候是肿瘤复发转移的常见征象。马齐襄[4]采用回顾性病例分析，亦证实血瘀证型与肺癌的肝转移有关。临床多以疏肝理气，活血散结为治则，常选用肝肺同治之金荞麦、散结软坚之鳖甲等药物[43]。肿瘤综合治疗原则在肝转移癌的治疗上取得较为满意的疗效。张晓前等[56]通过临床试验证实，金龙胶囊联合洛铂对NSCLC 肝转移患者实施介入治疗，可起到增效减毒的作用。

3 总结与展望

中医药对肺癌转移强调防治结合、防治并重，重视评估患者全身机能状态，并进行动态维护。人体是一个有机整体，肺癌转移与全身免疫功能等密切相关，是一个多靶点、多基因、多步骤共同参与、相互作用的复杂癌变过程。在中医学整体观念和辨证论治指导下，结合现代药理学研究基础，提倡早期诊断、早期介入，充分发挥“既病防变”的预防医学思想，从根本上预防和阻断肺癌的转移。近年来关于中医药防治肺癌转移的研究虽然取得一定进展，但仍有待更多高质量的实验和临床实践不断探索。应以中医理论为指导，进一步加强中医药防治肺癌转移具体机制的实验研究，筛选有效治疗药物，力求从整体和根源上防治肺癌转移。