支架内再狭窄的病理变化和中医药治疗的对策

杨雨，李斌，方豫东

(1．上海中医药大学附属上海市中西医结合医院，上海 200080；2．浙江省台州市第一人民医院，浙江 台州 318020)

在临床上，支架内再狭窄(in-stent restenosis,ISR)是指支架植入后再次出现临床症状并再次发生靶器官缺血，在血管造影上的定义为支架置入段的管腔丢失[1]。在临床上，下肢缺血的症状复发，如间歇性跛行、静息痛、夜间痛等，在影像学上，支架置入术后血管管腔丢失>50%可诊断为支架内再狭窄。但只要患者在支架植入术后症状复发或加重，都应怀疑出现ISR。不同的患者出现ISR的时间不同，一般数月至数年不等，可分为3种类型[2]，Ⅰ型为支架内或支架边缘<5cm的局限再狭窄病变；Ⅱ型为支架内或支架边缘>5cm的局限再狭窄病变；Ⅲ型为支架全长的阻塞[3]。

由于研究条件的限制，目前还难以制造完全模拟动脉硬化的模型，动物实验中支架内再狭窄的研究对象只能是正常的动脉，动脉壁病变与否以及病程的差异对研究支架内再狭窄不可避免地产生了影响。不同的动脉、不同的病程、物种的差异及不同类型支架等均可能对研究结果产生影响。平滑肌细胞变化在动脉硬化的进展中起到重要作用；目前支架表面改性涉及抗肿瘤、免疫抑制、抗炎、内皮化及抗凝等，其主要机制是抑制平滑肌细胞的增殖，研究者认为ISR的主要原因亦是平滑肌细胞的增殖和迁移。

1 支架对正常动脉壁的影响

裸支架植入比格犬的颈动脉2月[4]，内膜可见大量新生内膜。新生内膜由细胞成分和细胞外基质共同构成，其中主要为细胞外基质。新生内膜细胞成分的主要为平滑肌细胞。植入3个月后[4]，动脉血管壁的主要病理变化是平滑肌细胞和细胞外基质。其中平滑肌细胞的排列较为不规则，通过断裂的内弹力膜与中层的平滑肌细胞连接。

在猪的动物实验中[5]，支架植入30 d后，动脉中层的平滑肌细胞以长菱形平滑肌细胞为主，而对照组主要为纺锤形平滑肌细胞。长菱形平滑肌细胞胞内粗面内质网扩张，并有大量游离核糖体和高尔基体，与分泌功能旺盛相关。8周后[6]其新生内膜存有单层内皮细胞和单核-巨噬细胞浸润。单层内皮细胞可能为血管壁原存在，尚还不能确定是否为支架置入刺激增生形成。但可以肯定的是，冠状动脉的中膜平滑肌细胞的活化是ISR发生的重要一环[7]。

2 支架对硬化动脉SMC的影响

2.1 人体取出的标本

人体取出标本的研究最适合研究支架内再狭窄，但标本的来源困难，对ISR的研究多基于冠状动脉标本只能来源于尸检，少数来源于手术中取出的标本，其他部位如下肢动脉，标本基本来源于截肢的患者。

支架植入3个月后，再狭窄与新生内膜的血管形成有关[8]，并伴随着巨噬细胞浸润。支架置入后最重要的血管应答主要集中于血栓形成、炎症、平滑肌细胞增殖、迁移及细胞外基质沉积。8个月后新生内膜中局部纤维和红细胞的出现表明潜在的斑块内出血或血栓形成。但是在支架植入后的数月内，大量巨噬细胞是否从管腔侧存在新的浸润仍然是未知的。18个月后，细胞数目增多和蛋白多糖、透明质酸和Ш型胶原蛋白丰富(多能聚糖)[9]。之后I类胶原蛋白的染色的增多伴随细胞数量和细胞外基质的减少。有支架内再狭窄的新生内膜炎症细胞数量是无支架再狭窄的3倍。在愈合的晚期阶段，平滑肌细胞沿管腔呈圆形整齐排列产生细胞外基质。支架区域内新生动脉硬化的初期变化是含脂质的泡沫巨噬细胞在支架附近区域的堆积[10]。

支架的金属丝嵌入坏死核心及炎性细胞浸润被认为是支架内再狭窄的病理预测因子[9,11]。支架对层流血流的局部破坏诱导剪切应力的改变，刺激内皮细胞表达细胞间黏附分子1和血管细胞黏附蛋白1，导致循环单核细胞向新内膜的迁移，被激活成巨噬细胞，负载脂质，形成泡沫细胞。这可能与支架作为异物的持续性炎症反应诱导巨噬细胞和巨细胞浸润有关。支架置入数月后，巨噬细胞可转为泡沫巨噬细胞，导致粥样硬化的形成[12]。中膜平滑肌细胞周围的细胞外基质在基质金属蛋白酶的作用下迅速降解，这为平滑肌细胞突破基底膜迁移至内膜并增值提供了条件[13]。8年的标本研究发现，在新生内膜中，平滑肌细胞呈纺锤型并沿内膜表面排列，细胞内空间仍然含有相对丰富的糖蛋白成分[14]。

2.2 旋切术获得的支架内组织

支架植入8个月后，组织学分析示大量巨噬细胞和T细胞浸润提示炎症反应，并伴随平滑肌细胞生长及含局灶纤维蛋白和有限红细胞的胶原沉积。虽然脂质池和坏死核心并没有显示，但是可见大量巨噬细胞。

如果考虑支架内再狭窄是有由血栓引导而发生的话，一个可能的解释是下层斑块断裂，另一个是支架内新生动脉粥样硬化。然而目前并不清楚在支架置入后数月内支架内新生动脉粥样硬化是否是由大量巨噬细胞从管腔侧新发浸润。载脂的新生内膜不一定反应了坏死核心的聚集，也可能是由伴随了大量巨噬细胞的炎症反应所造成。

3 支架内再狭窄的中医药治疗

在支架内再狭窄(ISR)中，平滑肌细胞的迁移和巨噬细胞的沉积发挥了主要作用，这两种细胞在动脉粥样硬化的形成过程中也扮演着重要的角色。除了原发动脉粥样硬化的进展，新生动脉粥样硬化在一定程度上也导致了ISR，因此中医药对动脉粥样硬化的治疗也可应用于ISR。临床上针对动脉粥样硬化的中医药治法根据病人辨证的不同而不同。

3.1 单味中药

中药成分复杂，即使单味中药也表现出多种多样的作用靶点：调节血脂、保护内皮细胞功能、抑制炎症反应等，在治疗支架内再狭窄中可以根据患者的不同病症加以选择应用。

丹参酮是丹参的有效成分之一，与他汀类药物相比降总胆固醇、降C-反应蛋白(CRP)的效果更佳，并使颈动脉内膜中层厚度(IMT)变薄[15-16]。土鳖虫冻干粉[17]通过调节肝脏中SR-BI基因的表达来调节血清中高密度脂蛋白的水平，通过调节血脂干预动脉粥样硬化的进程。水蛭[18]对动脉粥样硬化患者血脂的调节作用是通过调节ACAT-2、Fas 及 HMGCR 的表达来进行的。银杏叶片[19]除了可以有效降低动脉粥样硬化患者的TG、TC等血脂指标、颈动脉内-中膜厚度和斑块面积外，还能升高单核细胞趋化蛋白和可溶性细胞间黏附分子-1，降低内皮素水平。苦蝶子注射液[20]通过降低血栓素A2和内皮素及升高前列环素以保护内皮细胞的分泌功能从而起到治疗动脉粥样硬化的作用。葛根素[21]也可以降低丙二醛和血管内皮素水平以起到保护内皮细胞的作用。丹益莲[22]一方面减少巨噬细胞来源的泡沫细胞形成，一方面减少VCAM-1、MMP-1、TNF-α等细胞因子的表达，从而在多个方面治疗动脉粥样硬化。葛根素不仅可以升高血清超氧化物歧化酶和一氧化氮水平[21]，而且能阻断TLR4/NFkB通路和下调CD36表达，抑制ox-LDL诱导的脂质沉积及泡沫细胞形成和ox-LDL诱导的巨噬细胞凋亡[23]。在常规治疗基础上加用黄芪[24]可明显降低血浆同型半胱氨酸，升高超氧化物歧化酶的水平，从而改善动脉粥样硬化临床症状。葛根素[21]能通过降低全血高切、低切黏度，血浆黏度及红细胞聚集等途径抑制动脉粥样硬化的进展。中药丹参煎剂[25]在改善血液流变学的方面也优效于单纯使用硝酸甘油、阿司匹林、β 受体阻滞剂等药物。水蛭[18]通过调控VSMCs的增殖和凋亡对动脉粥样硬化的进程进行干预。其可能的通路包括降低TGF-β1的表达；降低PCNA的表达；上调Caspase-3的表达和降低p38/MAPK信号通路蛋白MKK3、P38及C-myc蛋白的表达。

3.2 中药复方

化斑通络方和散结通脉方均以通络散结的中药组成复方，与阿托伐他汀钙片或阿司匹林联合阿托伐他汀钙片比较，其在临床应用上对动脉粥样硬化有治疗作用并改善临床症状[26-27]。补益活血类药物复方[28-29]也用于治疗下肢动脉粥样硬化。益气活血化痰方[28]能降低 LDL-C，D-Di，搏波速度(baPWV)，改善粥样硬化动脉的弹性。当归四逆汤合补阳还五汤加减内服、外洗[29]可有效改善动脉硬化程度和狭窄程度，提高ABI。黄连解毒汤通过阻断TLR4的高表达[30]，进而阻断TLR3胞内信号转导的MyD88非依赖和依赖两条途径，抑制TNF-α、IFN-β过度分泌，具有TLR4拮抗剂样作用；也可直接作用于接头蛋白TRMA和TRIF，抑制IFN-β过度分泌。黄连解毒汤可能通过阻断TLR下游途径可延缓动脉粥样硬化的进程。补阳还五汤和血府逐瘀汤[31]治疗动脉粥样硬化的机制可能与其抑制TLR4/NF-κB信号转导通路及下游LOX-1、TNF-α、VCAM-1及ICAM-1等炎症因子有关；而血管软化丸[32]不仅可以抑制TLR9的表达，阻止下游NF-κB和IRF7信号途径的激活，而且可以同时改变巨噬细胞的极化状态的平衡，使其倾向于M2型，这使得ApoE-/-小鼠斑块减小，易损性降低。

3.3 中成药

活血化瘀利水中药复方[33]通过作用于血栓素B2(TXB 2)、6-酮-前列腺素F1ɑ(6-K-PGF1ɑ)、颈动脉斑块数量及积分、血脂变化等达到治疗目的。其机制可能通过调节TXB2和6-K-PGF1ɑ从而降脂减慢动脉粥样硬化的进程。双黄连注射液可通过调控TLR4/MyD88/NF-κB信号转导途径下调血脂水平并减轻炎症反应以减缓动脉粥样硬化进程[34]。脂欣康胶囊通过活化PPARγ，调节CD36、ABCA1的表达和相关炎症因子TNF-α和IL-1β等的释放，进而得以抑制平滑肌源性泡沫细胞的形成，除此之外还能抑制VSMC增殖，共同达到延缓动脉粥样硬化进程，稳定易损斑块的作用[35]。

4 小结

支架再狭窄的病因并不十分明确，目前认为与新生动脉粥样硬化、新生内膜形成、支架的持续性炎症刺激、支架内血栓形成等方面有关。而关于血管壁的病理变化主要涉及内膜和中膜的病理改变，中膜平滑肌细胞的细胞外基质在基质金属蛋白酶的作用下降解，平滑肌细胞得以迁移至内膜并增值，使得内膜出现平滑肌伴大量细胞外基质沉积，导致内膜增生。

在支架内再狭窄的研究中，目前的动物实验基本上基于正常的血管，难以模拟人体内血管状态，因此在支架置入前两者血管状态差异较大，导致实验结果与人体支架内再狭窄时的血管病理变化相比略有失真。另外，由于造模困难、实验所需经费高、技术限制等原因，相关研究有待进一步深入。

在治疗方面，随着中医药对动脉粥样硬化的研究深入，在临床研究上成果明显。动脉粥样硬化与ISR的紧密相关，因此中医药对ISR的疗效值得期待和研究。目前中医药对ISR的研究成果较少，样本量不大，因此难以较为全面地掌握研究进展。单味中药的研究不断深化完善，其作用机制常涉及多个靶点。中药复方成分复杂，机制不明，以现代科学理论方法为指导，对有效方药的机制进行多层次探索也是值得研究的方向。