Notch信号通路与神经退行性疾病

侯晓婷 李玉珠 曾常茜

（大连大学医学院，辽宁 大连 116622）

Notch信号通路广泛存在于脊椎动物和非脊椎动物，在进化上高度保守，通过相邻细胞之间的相互作用调节细胞、组织、器官的分化和发育。相邻细胞可以通过Notch受体与配体的结合传递Notch信号，从而扩大并固化细胞间的分子差异，最终决定细胞命运，影响器官形成和形态发生。研究显示，Notch信号通路在神经退行性疾病中有重要作用，通过与缺血性脑损伤、阿尔茨海默病、癫痫、帕金森病、多发性硬化密切相关[1-5]。

1 Notch信号通路的概述

Notch受体能够转导细胞信号，参与细胞生命活动，包括增殖、分化和凋亡。因此，Notch信号通路可能与肿瘤细胞的异常调控有关。夏念等[6]研究发现，Notch受体与不同的配体发生相互作用，从而参加细胞的一系列形态发展，包括增殖、分化，除此之外，还会影响突触可塑性与神经元衰老。脑缺血损伤会激活Notch信号通路，被激活后的Notch信号通路能够调控神经细胞的凋亡、免疫细胞的炎性反应，以及血管生成和神经发生，也会修复缺血后的损伤。Yun等[7]研究表明，Notch广泛表达于从无脊椎动物到脊椎动物等多个物种，各物种在进化上具有高度的保守性，邻近细胞的信号被Notch接收并传导至细胞核，相关转录因子表达。

2 Notch信号通路与神经退行性疾病

2.1 Notch信号通路与缺血性脑损伤：缺氧缺血性脑病是因为各类围生期因素导致的大脑缺氧或缺血而出现的脑损伤。陈斌等[8]探讨电针作用研究发现，电针可改善脑缺血，具体机制为激活Notch信号通路，并增加机体VEGF的分泌，增强海马神经干细胞的增殖。由此可见，在缺血性脑损伤早期，Notch信号转导通路处于活化状态，且抑制细胞的凋亡。

2.2 Notch信号通路与阿尔茨海默病：阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种无明显发病现象的进行性神经系统退行性疾病。临床主要特征表现为记忆减退、感官功能逐步丧失、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆。鄢明超[9]用免疫荧光和免疫印迹术等技术，观察发现Notch1受体在被激活后，在小脑中表达会有减少，AD小鼠在约6个月时开始出现淀粉样斑沉积等神经退行性病变；AD小鼠的星形胶质细胞和小胶质细胞会凝聚在淀粉样斑的周边，并且病情越严重，增加的越大幅；全长Notch1受体和其活性片段NICD在AD鼠脑部表达减少。AD小鼠脑内出现淀粉样斑，胶质细胞凝集、降低Notch受体的表达，并且减弱甲基化状态，导致AD神经功能进一步紊乱。Chen等[10]研究miR-98对淀粉样β（Aβ）蛋白产生的影响，通过Notch信号通路靶向AD小鼠毛发和与YRPW基序蛋白2（HEY2）相关的分裂增强因子（Hes）的氧化应激和线粒体功能障碍。分别用MTT法和流式细胞术检测，结果表明miR-98通过与HEY2结合激活Notch信号通路，降低AD小鼠Aβ的产生，改善氧化应激和线粒体功能障碍。由此可见，Notch信号通路的调节功能改变导致神经退行性病变，可能影响到AD的出现。

2.3 Notch信号通路与多发性硬化：多发性硬化（multiple sclerosis，MS）是一种自身免疫病。其主要临床特征为中枢神经系统白质炎性脱髓鞘病变。Adriani等[11]研究发现利用高通量流式细胞仪、Notch2 CD14+单核细胞表达和炎性单核细胞亚群频率的增加被认为与干扰素治疗MS患者β纳达发展基线预测。NADA+MS患者中单核细胞Notch 2的表达与Notch 2活化有关，Notch活化由Notch应答基因的表达增加、单核细胞向非经典表型的极化和炎性IL-6生成增加。Jurynczyk等[12]对自身免疫性脑脊髓炎（EAE）SJL/J小鼠中枢神经系统内Notch信号的γ分泌酶进行功能分析实验，证实γ分泌酶的抑制导致了一个更有利于髓鞘修复和轴突存活的环境。得出在成熟的中枢神经系统中，操纵与Notch激活相关的环境为MS提供了一个有希望的治疗靶点。由此可见，Notch信号通路的活化可以导致胶质瘢痕形成，该通路在MS相关治疗中有待挖掘的潜能。

2.4 Notch信号通路与癫痫：癫痫是大脑神经元突发性异常放电，导致短暂的大脑功能障碍的一种慢性疾病，主要与离子通道神经递质及神经胶质细胞的功能改变有关。Zhai等[13]研究Notch信号通路在红藻氨酸诱导的小鼠癫痫模型血管生成中的作用后，发现，癫痫发作后，海马中Notch配体JGADE1的表达在星形胶质细胞中上调，内皮细胞中活化的Notch1的水平增加。靶向JAGED1/Notch1信号通路的治疗可以有效地抑制癫痫持续状态后异常的血管生成。Lei等[14]通过建立Notch信号通路在大鼠颞叶癫痫模型，得出结果Notch信号通路在炎性反应和炎症相关的神经损伤癫痫的关键作用，并γ-分泌酶抑制剂可能成为一种潜在的癫痫治疗剂。因此可得出，激活Notch信号通路可介导MTLE的出现及成熟。在癫痫发作的急性期，抑制Notch通路的过度激活可以防止癫痫异常放电。

2.5 Notch信号通路与帕金森病：帕金森病（Parkinson's disease，PD）是一种常见的神经系统变性疾病，临床特点为中脑黑质多巴胺（dopamine，DA）能神经元变性死亡，导致纹状体的DA值明显降低。王鹏翔等[15]建立帕金森病（PD）小鼠模型，通过行为学、免疫组织化学和Western blotting等方法研究发现Notch信号通路缺失导致多巴胺能神经元数量减少。阻断Notch信号通路可以降低MPTP诱导的多巴胺能神经元损伤。周笑莉[16]建立PD模型大鼠，研究龟板水煎液的治疗作用，发现龟板水煎液能抑制黑质路易小体的表达，减少脑组织内原有多巴胺神经元的缺失，量效关系明显，从而改善大鼠的PD病情。其机制可能与抑制Notch1的表达有关。从而可看出，体内阻断Notch信号通路，抑制Notch1后，可减少神经元的丢失和损伤。

3 结 语

综上，Notch信号通路与缺血性脑损伤、阿尔茨海默病、多发性硬化、癫痫及帕金森病等多种神经退行性疾病密切相关，其作用机制主要与促进干细胞增值分化、改变小胶质细胞极化、阻止少突胶质细胞分化和髓鞘的再生、参与内侧颞叶癫痫的形成、调控小胶质细胞的极化状态及功能等作用有关。相信通过对Notch信号通路对神经退行性疾病作用机制的深入探讨发现，可以使其在对神经退行性疾病的防治得到更权威的认证，以此对相关疾病有更好的治疗。