直接口服抗凝药物在VTE治疗及预防领域的进展

杨媛华

首都医科大学附属北京朝阳医院呼吸与危重症医学科 北京呼吸疾病研究所100020

长期以来,静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism,VTE)的治疗一直沿用普通肝素或低分子肝素桥接华法林的方案,我们称其为标准抗凝治疗方案,随着直接口服抗凝药物(direct oral anticoagulants,DOACs)的研发和上市,其在VTE治疗领域的证据不断增加,目前各指南均推荐DOACs作为非肿瘤合并VTE患者的抗凝治疗方案。

自从DOACs在2008年问世以来,在VTE治疗和预防领域的证据不断丰富。DOACs克服了传统抗凝药物的诸多不足,以使用方便、固定剂量、无需常规监测、与药物的相互作用少而越来越广泛地应用于临床。随着研究的不断深入,DOACs在VTE中应用的领域仍在不断拓展。

一、DOACs在肿瘤相关VTE中的应用

在2016年美国胸科医师学院抗栓指南[1]以及国内 《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》[2]中,对于肿瘤相关VTE的患者推荐使用低分子肝素抗凝治疗3～6个月,然后转换为口服药物抗凝治疗。但在2018年先后发表了2项随机对照研究(randomized controlled trial,RCT),针对肿瘤相关VTE的人群,使用DOACs与低分子肝素进行对照,观察DOACs对于肿瘤相关VTE的疗效和安全性。使用Ⅹa因子抑制剂依度沙班与低分子肝素(达肝素)进行的RCT中,入选了1 046例肿瘤相关VTE的患者,抗凝治疗至少6个月,主要研究终点为VTE复发和/或大出血的发生[3]。依度沙班组有12.8%的患者发生了终点事件,低分子肝素组有13.5%的患者发生了终点事件(HR=0.97,95%CI：0.70～1.36),非劣效性统计P=0.006,但未得到优效性结果(P=0.87)。大出血发生率在依度沙班组高于低分子肝素组(6.9%比4.0%,P=0.04)。在另一项RCT研究中,使用Ⅹa因子抑制剂利伐沙班与低分子肝素(达肝素)进行对照,入选了406例肿瘤合并VTE的患者,抗凝治疗6个月,主要研究终点为VTE的复发[4]。利伐沙班组有4%的患者发生了VTE复发,而低分子肝素组有11%的患者复发(HR=0.43,95%CI：0.19～0.99)。大出血的发生率利伐沙班组略高于低分子肝素组(6%比4%)。进一步分析这两项研究的大出血情况发现,胃肠道肿瘤患者发生大出血的比率明显升高,而大出血主要的发生部位就是胃肠道。

基于上述循证医学证据,欧洲心脏协会在2019年发表的肺栓塞诊治指南[5]中,对于(非肠道)肿瘤合并肺栓塞的患者,推荐可以使用依度沙班或利伐沙班进行抗凝治疗。

二、DOACs在内科患者预防领域的应用

无论是利伐沙班还是阿派沙班,在内科住院患者VTE预防的研究中,得出的结论基本相似,即这两种DOACs对内科住院患者VTE的预防效果上与低分子肝素相似,但出血的发生率明显增加[6-7]。因而,当前各指南对于内科住院VTE高风险患者,不推荐DOACs作为VTE预防的药物。

对于能够活动、仅住院或门诊进行化疗或放疗的肿瘤患者,既往的指南不推荐进行VTE预防。近期在 《新英格兰杂志》发表了两项随机、双盲、安慰剂对照的RCT研究[8-9],其研究对象选择了可活动的进行化疗的肿瘤患者作为研究对象,使用Khorana评分对患者进行VTE风险评估(表1),当Khorana评分≥2时,判断为VTE高风险而入组。评价阿派沙班(2.5 mg,每日2次)和利伐沙班(10 mg,每日1次)预防180 d,对VTE预防的有效性和安全性。在阿哌沙班的研究(AVERT study)[8]中,阿哌沙班组患者VTE的发生率为4.2%,而安慰剂组为10.2%(HR=0.41,95%CI：0.26～0.65);大出血的发生率在阿哌沙班组为3.5%,而安慰剂组为1.8%(HR=2.0,95%CI：1.01～3.95);在治疗期内大出血的发生率在阿哌沙班组为2.1%,安慰剂组为1.1%(HR=1.89,95%CI：0.39～9.24)。由此可见,对于VTE高风险的可活动肿瘤患者,采用阿哌沙班预防,可以明显降低VTE的发生率,而大出血的发生率也较高。利伐沙班的研究(CASSINI study)[9]采用了发生VTE及因VTE导致死亡的复合终点,研究发现利伐沙班组较安慰剂组并未降低VTE和因VTE导致死亡的发生率(6.0%比8.8%,HR=0.66,95%CI：0.40～1.09),而在干预期内,则显示出利伐沙班可明显降低VTE及其死亡的发生率(2.0%比6.6%,HR=0.40,95%CI：0.20～0.80),大出血的发生率2组之间未见显著差异(2.0%比1.0%,HR=1.96,95%CI：0.59～6.49)。由此可见,对于单纯化疗或糖皮质激素治疗的可活动的肿瘤患者,进行VTE的风险评估,对于高VTE风险的患者进行VTE的预防是获益的。

表1 应用于肿瘤患者静脉血栓栓塞症风险评估的Khorana评分

恶性肿瘤患者一旦发生VTE,则病死率明显升高,寿命明显缩短。而这两项临床研究的发表,也提示我们,对于高危患者进行VTE的预防有可能会改善肿瘤患者的预后。因而,在2019年国际血栓与止血协会血栓标准化委员会发布的指南[10]中,推荐对于Khorana评分≥2,且无药物之间相互作用和高出血风险的肿瘤患者,可使用DOACs进行VTE的预防;如果使用DOACs用于肿瘤患者VTE的预防,推荐至少使用6个月,建议抗凝期间监测血小板计数和出血的风险。

三、DOACs在儿童VTE中的应用

长期以来,没有DOACs在儿科领域中应用的证据。在2019年国际血栓与止血协会年会上,先后公布了Ⅹa因子抑制剂利伐沙班及Ⅱa因子抑制剂达比加群在儿科应用的多中心临床研究的结果,但这两项研究结果尚未在杂志上发表。

EINSTEIN-Jr研究比较了利伐沙班和标准抗凝治疗方案用于儿童VTE患者抗凝治疗的疗效和安全性。其Ⅰ期研究结果证实,利伐沙班用于0～18岁儿童VTE患者,药代动力学/药效学和药物剂量之间存在直线相关,因而药物量效关系是可预测的[11-12]。EINSTEIN-JrⅢ期研究[11]是一项多中心、随机、开放标签的研究,共纳入500例0～17岁已开始接受肝素治疗的儿童急性VTE患者。按2∶1的比例随机分配到利伐沙班组(利伐沙班的剂量为根据体质量调整的相当于成人20 mg日剂量方案,使用剂量为5、10、15、20 mg的片剂或口服混悬液)及标准治疗组(肝素或磺达肝癸钠联合/不联合维生素K拮抗剂)。疗程为3个月,2岁以下的导管相关VTE患者治疗期为1个月,研究终点为VTE复发及大出血发生的复合终点。研究表明,利伐沙班组患儿的VTE复发率为1.2%(4/335),标准治疗组患儿VTE复发率为3.0(5/165),与标准治疗相比,利伐沙班具有降低VTE复发风险的趋势(HR=0.40,95%CI：0.11～1.41)[4]。利伐沙班较标准治疗可使儿童患者VTE复发或大出血复合终点事件发生风险显著降低70%(HR=0.30,95%CI：0.08～0.93)。EINSTEIN-Jr研究结果表明,利伐沙班用于儿童VTE患者具有良好的有效性和安全性。DIVERSITY研究是评价达比加群治疗儿童VTE的疗效与安全性的Ⅱb/Ⅲ期临床研究,与标准抗凝治疗进行对照,研究设计与EINSTEIN-Jr相似。达比加群的剂量按照年龄和体质量进行调节。该研究发现,达比加群对儿童VTE的治疗效果不劣于标准治疗,大出血的发生率与标准治疗相似。达比加群在儿童中的血浆浓度与稀释凝血酶时间和蛇静脉酶凝结时间呈线性关系,而与激活的凝血激酶时间无线性关系,此与在成年人中的研究相似。

从上述两项研究看,利伐沙班和达比加群用于儿童VTE疗效肯定,安全性好。这两项研究的完成,对儿童VTE患者使用DOACs治疗具有较好的指导作用。

四、使用DOACs时的注意事项

DOCAs在VTE的预防和治疗的应用领域越来越广泛,在临床应用DOACs时也需要注意一些细节问题,才能够发挥药物的最大作用,而尽量将其不良反应降到最低。

(一)药物之间的相互作用

虽然DOACs克服了华法林的许多缺点,如与药物、食物之间的相互作用少,患者无需限制某些食物的摄入,无需监测。但是,在临床上,某些药物仍然会干扰DOACs的代谢,造成血药浓度不稳定,因而需要了解哪些药物与DOACs存在相互作用。

DOACs的代谢主要是通过细胞色素P450酶的CYP3A4途径以及P糖蛋白途径进行。因而,任何与其具有相同代谢通路的药物都有可能干扰DOACs的药物浓度。

达比加群主要经肾脏代谢,P糖蛋白的强抑制剂或诱导剂可能会对达比加群的代谢产生影响。P糖蛋白的强抑制剂可使达比加群的药物浓度升高,会导致出血,如唑类抗真菌药(酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑等)、环孢素、他克莫司等。在使用这些药物时,应避免使用达比加群。另外,如果使用胺碘酮、维拉帕米、奎尼丁时,应该减少达比加群的剂量或使用有效的方法对达比加群进行监测。P糖蛋白的诱导剂可使达比加群的药物浓度降低,从而达不到抗凝的疗效,导致血栓的复发,如利福平、卡马西平、苯妥英等药物应避免和达比加群同时服用。

CYP3A4在利伐沙班的氧化代谢中起主要的作用。CYP3A4和P糖蛋白的强抑制剂均可使利伐沙班的血药浓度升高,导致出血的发生率增加。除前述的唑类抗真菌药物外,还包括治疗人类免疫缺陷病毒的蛋白酶抑制剂,这些药物应列为使用利伐沙班的禁忌。由于利伐沙班部分从肝代谢,部分从肾代谢,因而单纯的CYP3A4抑制剂和P糖蛋白的抑制剂本身对其血药浓度的影响相对较小。而其强诱导剂如苯妥英、卡马西平、苯巴比妥等药物,应避免与利伐沙班合用,以防降低利伐沙班的治疗效果。

(二)复发和出血问题

虽然RCT的结果表明,DOACs在VTE的治疗领域,其疗效和安全性与华法林相当,但在临床应用中也需要注意观察,以便及时发现药物相关的不良反应,及时处理。

在VTE复发方面,需要注意判断是药物使用不规范所致复发还是其他原因所致复发。在药物使用过程中,不乏未按照治疗方案用药而导致复发的案例。如药物使用方案不正确,剂量不足而复发,这是在临床上最常见的导致复发的原因。另外,同时服用前述导致DOACs药物浓度减低的药物也会导致VTE的复发。DOACs的半衰期较短,如果出现药物漏服的情况,据最后一剂药物的服药时间超过2个半衰期以上时,也会导致VTE的复发。一旦因为由于药物使用不规范而复发的情况,则应调整好治疗方案,规范使用各种抗凝药物。如果在规范使用DOACs的情况下仍然出现了VTE的复发,则应该注意是否患者本身存在高凝的因素,如处于恶性肿瘤活动期,或存在抗磷脂综合征。由于上述原因而复发,应改为低分子肝素抗凝治疗。在2019年欧洲心脏协会指南[5]中明确不推荐DOACs用于VTE合并抗磷脂综合征的患者。我们在临床上也观察到一些年轻患者,在不存在任何诱因的情况下,规范使用DOACs而出现VTE复发的情况,对其中的部分患者进行药物浓度测定后发现,患者的药物谷浓度没有达到有效的血药浓度,对这部分患者建议改为其他抗凝药物治疗或在监测下用药。

虽然DOACs大出血的发生率较低,但是一旦发生出血的情况,需要及时采取积极而有效的处理措施。在我国,达比加群已经上市了。其拮抗剂依达赛珠为一种单克隆抗体。研究表明,大出血患者使用该药物,可以在短时间内逆转达比加群的抗凝效果,以达到快速止血的作用,且没有明显增加后期血栓发生的风险[13]。临床实践表明,对于没有拮抗剂或得不到拮抗剂时,一旦发生大出血的情况,可以输注新鲜冰冻血浆来补充凝血因子,或输注凝血酶原复合物[14],也可以达到正常止血的作用,且不增加血栓的发生率。

总之,随着临床研究和临床实践证据的不断增加,DOACs将会成为VTE抗凝治疗及预防的主流药物。我们在临床实践中也需要不断进行探索,以能够规范地、正确地使用这些药物,使患者达到最佳的治疗效果。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突