恶性肿瘤相关静脉血栓栓塞症的预防和治疗

白阳 陈虹

重庆医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科400016

静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism,VTE)包括深静脉血栓和肺栓塞,恶性肿瘤患者发生VTE的风险是非恶性肿瘤患者的2～20倍,而且大多数VTE发生在恶性肿瘤确诊后3～6个月[1]。VTE是恶性肿瘤患者死亡的主要原因,仅次于原发肿瘤进展[2]。恶性肿瘤合并VTE患者的医疗费用较恶性肿瘤无VTE患者增加50%,且住院治疗费用占总费用60%[1]。系统回顾显示肝素为基础的初级预防能使恶性肿瘤相关静脉血栓栓塞症(cancer-associated venous thromboembolism,CAT)发生风险减少47%,但出血风险增加60%[3]。目前ATS等均不推荐常规使用抗凝药物用于CAT的初级预防,但指出VTE发生风险高和出血风险低的恶性肿瘤患者可能受益于低剂量普通肝素(unfractionated heparin,UFH)或低分子肝素(low molecular weight heparin,LMWH)的初级预防[4-7]。CAT的预防必须建立在VTE发生风险及出血风险评估的基础上,这样才能提高CAT初级预防的适用性及安全性,同时规范CAT的治疗。本文就CAT的预防和治疗最新的进展进行了综述。

一、CAT的风险因素及风险评估模型

恶性肿瘤本身即是发生VTE的危险因素。(1)直接压迫或浸润血管导致血流瘀滞;(2)直接激活凝血系统并分泌组织因子等促凝物质导致血液高凝状态;(3)手术切除、化疗、放疗、靶向药物、深静脉置管等治疗进一步加重血管内皮损伤。这三者相互作用极大增加了恶性肿瘤患者发生VTE的风险[8]。不同部位恶性肿瘤发生VTE的风险有差异,胰腺癌、胃癌、肺癌、淋巴瘤、妇科恶性肿瘤、膀胱癌、睾丸癌发生VTE的风险较高[9]。相同部位但不同病理类型及分期的恶性肿瘤发生VTE的风险也有差异,非小细胞肺癌是小细胞肺癌的1.5～2.1倍,肺腺癌是肺鳞癌的2～3倍,肺癌远处转移是肺癌无远处转移的4～6倍[10]。血小板增高(≥350×109/L)、白细胞增高(≥11×109/L)、血红蛋白降低(≤100 g/L)、D-二聚体升高(≥1.44 mg/L)、可溶性P选择素升高(≥53.1μg/L)、顺铂/卡铂化疗、吉西他滨化疗等均是CAT发生的危险因素[9,11-12]。除此以外,患者个体差异(肥胖、吸烟、制动、并发症等)也是导致CAT发生的危险因素[8]。CAT是多个危险因素共同作用的全身性疾病,因此不推荐单个危险因素用于CAT的风险预测,建议联合临床风险评估模型使用。

VTE临床风险评估模型包括Caprini评分、Padua评分和Khorana评分等。Caprini评分主要用于评估手术患者发生VTE的风险,其2005版包括40个临床相关危险因素(先天性和/或后天性),每个因素根据危险程度不同被赋值1～5分,通过加权和将其分为极低危组(0～1分)、中危组(2分)、高危组(3～4分)、极高危组(≥5分),不同危险分组有相应的预防措施类型和持续时间[13-14]。Caprini评分并不适合CAT的风险评估,所有患者都因既往或现患恶性肿瘤归为VTE中危组。改良版Caprini评分将风险分级简化为低危组(0～4分)、中危组(5～8分)、高危组(≥9分),其被认为更适合CAT的风险评估[5,15]。Padua评分主要用于评估内科住院患者发生VTE的风险,其包括11个临床相关危险因素(先天性和/或后天性),每个因素根据危险程度不同被赋值1～3分,若加权和≥4分即为VTE高风险患者,建议对Padua评分≥4分的高风险内科住院患者选择一种机械和/或一种药物初级预防[16]。Padua评分中活动性恶性肿瘤(赋值3分)权重较大,可能导致Padua评分对CAT的特异度和阳性预测值较低。一项在接受化疗的住院患者中比较Caprini评分和Padua评分对CAT预测价值的回顾性研究显示Caprini评分较Padua评分能将更多的恶性肿瘤患者分为高危组,但血栓事件的实际发生率仅为0.60%,并不能评估这两个评分对CAT的预测价值[17]。而另一项在住院患者中比较Caprini评分和Padua评分对VTE预测价值的回顾性对照研究,分别纳入320例VTE患者和320例非VTE患者,研究显示Caprini评分较Padua评分能将更多的VTE患者分为高危组,而且Caprini评分有较高的敏感度、阳性预测值和阴性预测值[18]。Khorana评分主要用于预测接受化疗的恶性肿瘤患者发生VTE的风险,其包括5个临床相关危险因素：肿瘤部位、血小板计数、血红蛋白计数或使用促红细胞素、白细胞计数、体质量指数,每个因素根据危险程度不同被赋值1～2分,通过加权和将其分为低危组(0分)、中危组(1～2分)、高危组(≥3分)。Khorana低危组化疗相关VTE发生风险低,不需要VTE初级预防;Khorana高危组化疗相关VTE发生风险高,需要VTE初级预防;而Khorana中危组需要进一步评估化疗相关VTE风险[9]。Khorana评分是目前验证最多的恶性肿瘤化疗相关VTE风险评估模型,美国国家综合癌症网络指南[19]也推荐Khorana评分用于评估恶性肿瘤化疗相关VTE风险。Khorana评分并不适合特定CAT的风险评估,胰腺癌、肺癌等患者因肿瘤部位归为VTE中危组,临床研究也证实Khorana评分并不能在胰腺癌和肺癌患者中准确评估化疗相关VTE的风险[20-21]。目前上述风险评估模型对CAT的预测作用需在真实世界进一步谨慎评估。

二、恶性肿瘤抗凝出血发生风险评估

VTE抗凝治疗导致恶性肿瘤患者出血风险增加,但出血风险并不会降低对CAT高危患者进行VTE预防和治疗的必要性。因此,在CAT的预防和治疗过程中需要对出血风险进行动态评估[22]。美国胸科医师学会在VTE抗凝治疗指南中指出抗凝治疗出血风险的危险因素包括年龄＞65岁(相对于40岁,若＞75岁则算作2个危险因素)、既往出血、恶性肿瘤(若伴远处转移则算作2个危险因素)、肾功能不全、肝功能不全、血小板减少、既往脑卒中(尤其出血性)、糖尿病、贫血、抗血小板治疗、华法林治疗控制不佳、并发症或(心肺等)功能下降、近期手术、频繁跌倒、酗酒、非甾体类抗炎药治疗[23]。出血因素越多,出血风险越大。美国胸科医师学会将出血风险按照出血因素的数量分为低危组(0个危险因素)、中危组(1个危险因素)、高危组(≥2个危险因素),高危组接受抗凝治疗3个月内大出血的风险为12.8%,中危组为3.2%,低危组仅为1.6%(理论值,未验证)[23]。但是,目前抗凝治疗出血风险评分均未在恶性肿瘤患者中验证。

三、CAT的预防

住院患者CAT的预防：对确诊或疑诊肿瘤且住院接受内科治疗或外科手术的患者进行CAT的风险评估,目前并没有较好的风险评估模型。但VTE发生相关因素越多,VTE风险越大,对CAT高危患者需要详细沟通VTE预防的收益和风险,根据患者的临床状况和偏好选择合适的VTE预防措施(表1)[19]。如果没有抗凝禁忌,美国国家综合癌症网络指南建议腹部或盆腔肿瘤手术患者使用UFH或LMWH预防性抗凝±间歇式气压装置;若有抗凝禁忌,则建议单独使用间歇式气压机械预防[19]。间歇式气压能够有效预防深静脉血栓且可能较分级加压弹力袜更少出现皮肤损伤[24]。CAT的机械预防禁忌：(1)绝对禁忌为急性深静脉血栓、重度动脉供血不足;(2)相对禁忌为大血肿、皮肤溃疡或损伤、血小板减少症(＜20×109/L)或皮下淤点、轻度动脉供血不足、周围神经病变[19]。腹部或盆腔肿瘤手术等VTE高危患者在出院后继续使用UFH或LMWH预防抗凝治疗4周。对于使用沙利度胺、来那度胺或泊马度胺的多发性骨髓瘤患者,若VTE发生风险高,建议使用LMWH或华法林为代表的维生素K拮抗剂(vitamin K antagonist,VKA)预防性抗凝,若VTE发生风险低,建议使用阿司匹林预防性抗凝[19]。目前仅一项用于评估新型直接口服抗凝药物(direct oral anticoagulants,DOACs)对恶性肿瘤患者(Khorana评分≥2分)中CAT的预防作用的随机、双盲、对照研究显示阿哌沙班能够减少CAT的发生,但增加出血风险[25]。DOACs对CAT的预防作用需要进一步大规模临床研究探讨。

四、CAT的治疗

对确诊VTE的恶性肿瘤患者,若无抗凝禁忌,立即开始抗凝治疗,可选择的抗凝药物包括：UFH、LMWH、磺达肝葵钠、DOACs、VKA(表1)[19]。CAT的治疗首选LMWH：LMWH疗效优于VKA(VTE复发率低且出血风险低);根据体质量调整剂量;皮下注射,更适合口服药困难者;不需要常规凝血相关监测;药物动力学稳定,半衰期5～7 h,若需介入治疗或发生血小板减少症,容易控制和调整[5-7]。但LMWH费用高且皮下注射不方便,可能阻碍了其在临床用于CAT的治疗[26]。DOACs包括直接凝血酶抑制剂(达比加群酯)和直接凝血因子Xa抑制剂(利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班、贝曲沙班),其对CAT的疗效优于VKA(VTE复发率低且出血风险相当)[27]。虽然缺乏临床研究且没有指南推荐DOACs用于CAT的首选治疗,DOACs已经在临床用于CAT的初始治疗,其治疗剂量固定;经口服用,患者耐受好;不需要常规凝血相关监测;药物动力学稳定,若需介入治疗容易控制和调整[28]。Hokusai VTE Cancer临床研究对比了依度沙班与达肝素钠对CAT的疗效,其共纳入1 046例恶性肿瘤患者(89%实体瘤、11%血液肿瘤),结果显示两者VTE复发率相当(7.9%比11.3%),但达肝素钠主要出血事件发生率略低(6.9%比4.0%)[29]。另一项SELECT-D临床研究对比了利伐沙班与达肝素钠对CAT的疗效,其共纳入406例恶性肿瘤患者,结果显示利伐沙班VTE复发率低(4.0%比11.0%),两者主要出血事件发生率相当(6.0%比4.0%),但利伐沙班临床相关出血事件发生率较高(13.0%比4.0%)[30]。纳入上述的两项前瞻性、随机、开放标签、盲终点判定(对治疗分组保持盲态)的直接对比DOACs与LMWH对CAT疗效的系统回顾发现：DOACs治疗组VTE复发率低,但其主要出血事件和临床相关出血事件发生率均较高[31]。对出血事件分析发现,与达肝素钠相比,接受依度沙班或利伐沙班治疗的胃肠道肿瘤患者中主要出血事件和临床相关出血事件发生率均较高[29-30]。因此,美国国家综合癌症网络最新CAT诊疗指南[19]指出在患者拒绝、避免或无法使用LMWH时,依度沙班、利伐沙班可作替代治疗方案。作用于DOACs的2条消除途径CYP3A4和/或P糖蛋白的强效抑制剂将使其血药浓度升高,导致出血风险升高,因此不建议DOACs与吡咯类抗真菌剂(酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)或HIV蛋白酶抑制剂全身用药时合用[32]。同时,国际血栓与止血学会最新DOACs在CAT的治疗指南也指出对合并VTE的胃肠道肿瘤患者不推荐DOACs抗凝治疗[33]。恶性肿瘤合并VTE的患者因经济原因若无法负担LMWH或DOACs时,可使用VKA抗凝治疗,但需要调整剂量至有效治疗区间(INR 2.0～3.0)。恶性肿瘤及其相关治疗导致恶性肿瘤患者中VTE复发风险较高[34]。因此,对肿瘤相关性VTE患者,无论出血风险高低,美国胸科医师学会、美国国家综合癌症网络等指南均推荐延长抗凝(无既定终止时间)[4-7]。在使用VKA(INR处于治疗区间)或使用DOACs过程中如果出现VTE复发,需进行相关评估和处理：(1)确认是否为VTE复发;(2)评估抗凝治疗依从性;(3)确认恶性肿瘤是否复发或新发;(4)建议暂时转换为LMWH治疗至少1个月[23]。

表1 恶性肿瘤相关VTE预防和治疗药物

五、总结与展望

VTE是常见的恶性肿瘤并发症,CAT是恶性肿瘤死亡的主要原因之一。UFH或LMWH的初级预防能够降低CAT的发生,但出血风险增加,CAT发生风险高和出血风险低的患者可能受益于初级预防。Khorana评分是目前验证最多的用于评估恶性肿瘤化疗相关VTE发生风险的评估模型,其和Caprini评分、Padua评分等对CAT的预测作用需在真实世界谨慎评估,进一步探讨上述风险评估模型能否提高CAT初级预防的适用性。抗凝治疗导致恶性肿瘤患者出血风险增加,但出血风险并不等于主要出血事件实际发生,在CAT预防和治疗过程中需要对出血风险进行动态评估。CAT的预防需要与VTE高危患者详细沟通相应的收益和风险,根据患者的临床状况和实际偏好选择合适的预防措施。CAT的治疗首选LMWH,但LMWH费用高、皮下注射疼痛,且不方便,可能阻碍了其的临床应用。因此,在缺乏指南推荐下,DOACs已经在临床用于CAT的首选治疗。现有的2个临床研究证实：DOACs与LMWH相比,VTE复发率相同或降低,但主要出血事件或临床相关出血事件发生率均较高(亚组分析提示出血多见于胃肠道肿瘤)。美国国家综合癌症网络最新CAT诊疗指南[19]指出在患者拒绝、避免或无法使用LMWH时,DOACs可作替代治疗方案,但不推荐胃肠道肿瘤合并VTE患者使用。同时,需要注意DOACs与CYP3A4或P糖蛋白强效抑制剂相互作用导致患者出血风险增加,以及化疗引起恶心、呕吐导致患者无法耐受DOACs等口服药。更多关于DOACs用于CAT预防和治疗的临床研究正在进行中,随着这些临床研究的发表,可能会改变现有临床指南对CAT预防和治疗的抗凝药物推荐。临床医师需要与恶性肿瘤合并VTE患者充分沟通抗凝治疗的必要性以及各类抗凝药物的优缺点,根据患者的临床状况和实际偏好选择合适的抗凝治疗方案。

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