Padua评分联合D-二聚体检测对慢性肺部疾病患者静脉血栓栓塞症的诊断价值

盛海燕 刘晓芳 金建敏 胥杰 刘涌

首都医科大学附属北京同仁医院呼吸科100730

静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism,VTE)包括肺血栓栓塞症(pulmonary thromboembolism,PTE)及深静脉血栓形成(deep venous thrombosis,DVT),是导致猝死的最常见原因之一[1-2]。其临床表现和实验室检查缺乏特异性,漏诊率高。欧洲一项流行病学资料显示,VTE相关死亡患者中仅7%生前得到确诊[3]。COPD、支气管哮喘(哮喘)、支气管扩张症(支扩)、原发性支气管肺癌(肺癌)、间质性肺疾病等是呼吸科常见的慢性肺部疾病。呼吸困难、咯血、下肢水肿等VTE常见的临床表现同样可见于慢性肺部疾病住院患者,上述患者合并VTE时易被漏诊。血浆D-二聚体作为筛查指标,受感染、炎症、肿瘤等因素干扰,对VTE的阳性预测价值较低[1-2]。Wells评分和修正的Geneva评分是目前较为公认的评估PTE临床可能性的评分系统[1,2,4-5],Padua评分被推荐为内科住院患者VTE风险度的评分系统[6-7],3种系统的评分指标存在差异。本研究回顾性分析慢性肺部疾病住院患者的临床资料,采用受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve,ROC),比较3种评分系统、血浆D-二聚体水平及联合模式对慢性肺部疾病患者诊断VTE的曲线下面积(area under the curve,AUC),探讨其对慢性肺部疾病合并VTE的诊断价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2012年1月至2018年12月首都医科大学附属北京同仁医院呼吸科135例慢性肺部疾病住院患者。其中,VTE患者50例为VTE组(男26例,女24例,中位年龄76岁),包括单纯DVT患者14例,单纯PTE患者18例,PTE合 并DVT患 者18例,VTE发 生 率37.04%;无VTE患者85例为无VTE组(男45例,女40例,中位年龄73岁)。入选标准：(1)存在COPD、肺癌、哮喘、支扩、间质性肺病等慢性肺部疾病;(2)具备包括CT肺动脉造影(computed tomographic pulmonary arteriography,CTPA)和/或肺通气/灌注扫描、下肢静脉超声、动脉血气分析、血浆D-二聚体等完整临床资料。排除标准：年龄＜18岁;妊娠;围手术期;非血栓性肺栓塞;已接受抗凝治疗患者[1-2]。本研究符合 《赫尔辛基宣言》的原则。

1.2 研究方法

1.2.1 3种评分系统 采用Wells评分、修正的Geneva评分、Padua评分对入选患者进行VTE的诊断评估及危险分层,3种风险评分项目及危险分层标准见表1～3。依据指南推荐[1,2,7-8],Wells评分：0～1分为低度可能,2～6分为中度可能,≥7分为高度可能;修正的Geneva评分：0～3分为低度可能,4～10分为中度可能,≥11分为高度可能;Padua评分：0～3分为低风险,≥4分为高风险。评估过程由两位副主任医师严格按照相关标准盲法操作,意见不一致时由另一名主任医师参与评分,所有数据统一汇总入数据库行统计学分析,专人复核数据以防偏倚。分别以3种评分及血浆D-二聚体预测VTE的风险分值为检验变量,以CTPA和/或肺通气/灌注扫描、下肢静脉超声的确诊结果为状态变量,分析各评分系统不同危险分层组对VTE诊断准确性的差异,并将Wells评分、修正的Geneva评分、Padua评分、血浆D-二聚体水平绘制ROC曲线。根据AUC比较3种风险评分系统及血浆D-二聚体对慢性肺部疾病患者VTE的诊断价值,计算约登指数,并得出cut-off值。

1.2.2 PTE的诊断标准 (1)CTPA和/或肺通气/灌注扫描检查结果符合PTE判定标准;(2)抗凝治疗有效[12]。

1.2.2.1 CTPA CT仪 器 为Brilliance 8层 螺 旋CT和Brilliance 64层螺旋CT(荷兰Phillips公司)。PTE的诊断标准为肺动脉内的低密度充盈缺损,部分或完全包围在不透光的血流之间,或者呈完全充盈缺损,远端血管不显影[2]。

表1 Wells评分系统评分标准(分)

表2 修正的Geneva评分系统评分标准（分）

表3 Padua评分系统评分标准（分）

1.2.2.2 肺通气/灌注扫描 SPECT仪型号为Infinia Hawkeye 4(美国GE公司)。一个或多个肺段/亚段局部灌注缺损而该部位通气良好,提示高度可能PTE[2]。

1.2.3 DVT诊断标准 下肢深静脉超声示深静脉内低回声部分或完全充填管腔,探头加压管腔不能变扁[2]。

1.2.4 血浆D-二聚体测定 采用全自动全定量的VIDAS D-二聚体测定法(快速定量的酶联免疫吸附试验方法)。

1.3 统计学分析 采用SPSS 19.0软件分析,描述性结果采用频数分析法。计量资料中,对符合正态分布的资料以表示,组间比较用两独立样本t检验;对不符合正态分布的资料以M(QR)表示,组间比较采用非参数秩和检验。计数资料中,当样本量≥40且最小期望值≥5时,组间比较采用Pearsonχ2检验;当样本量≥40、1≤最小期望值＜5时,组间比较采用连续校正的χ2检验;当样本量＜40或最小期望值＜1时,组间比较采用确切概率法。对诊断准确性评价采用ROC曲线并计算AUC,AUC以Az±SEAz表示,计算95%CI。诊断试验评价：0.5＜Az≤0.7,诊断能力较低;0.7＜Az≤0.9,诊断能力中等;0.9＜Az≤1,诊断能力较高。采用MedCalc 15.11软件比较AUC并得出cut-off值。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基线资料 各临床指标及检测结果如表4所示。VTE组D-二聚体水平高于无VTE组[M(QR)为2 335(6 670)μg/L比400(870)μg/L],差异有统计学意义(Z=-6.026,P＜0.001)。其余2组间人口统计学资料、肺部基础疾病状况、临床症状、体格检查及肺弥散功能差异均无统计学意义(P值均＞0.05)。

2.2 3种评分系统对VTE的诊断价值 3种评分系统对VTE诊断的准确性比较见表5。

Wells评分临床评估为低度、中度、高度可能的患者分别为90例、42例、3例,各级别中确诊VTE患者分别为26例、21例、3例,确诊率分别为28.89%(26/90)、50%(21/42)、100%(3/3);低度、中度、高度可能者VTE的确诊率总体比较,差异有统计学意义(Z=-2.923,P=0.003)。

修正的Geneva评分评估为低度可能、中度可能、高度可能的患者分别为58例、75例、2例,各级别其中确诊VTE患者分别为18例、31例、1例,VTE确诊率分别为31.03%(18/58)、41.33%(31/75)、50.00%(1/2);低度、中度、高度可能者VTE的确诊率总体比较,差异有统计学意义(Z=-2.228,P=0.026)。

采用Padua评分临床评估为低风险、高风险患者分别为99例、36例,其中确诊VTE的患者分别为23例、27例,确诊率分别为23.23%(23/99)、75.00%(27/36);低风险、高风险者VTE的确诊率比较,差异有统计学意义(χ2=30.339,P＜0.001)。

2.3 3种评分系统和血浆D-二聚体水平对VTE诊断的ROC曲线(图1) Wells评分诊断VTE的AUC为0.681±0.049,95%CI：0.584～0.777;修正的Geneva评分诊断VTE的AUC为0.614±0.051,95%CI：0.515～0.713;Padua评 分 诊 断VTE的AUC为0.795±0.042,95%CI：0.713～0.877;D-二聚体诊断VTE的AUC为0.811±0.039,95%CI：0.735～0.873。Padua评分及D-二聚体诊断VTE的AUC值＞0.7。

表4 静脉血栓栓塞症组与无静脉血栓栓塞症组患者基线资料

表5 3种评分系统VTE诊断准确性(例)

Padua评分诊断的cut-off值为3分,敏感度为72.0%,特异度为77.6%,约登指数为0.497;D-二聚体诊断的cut-off值为1 460μg/L,敏感度为66.0%,特异度为85.9%,约登指数为0.519。

2.4 Padua评分、血浆D-二聚体水平及二者联合诊断VTE的ROC曲线(图2) Padua评分与血浆D-二聚体水平联合诊断的AUC为0.865±0.034,95%CI：0.797～0.932。二者联合诊断的准确性(AUC=0.865±0.034)高于单独用Padua评分(AUC=0.795±0.042,Z=2.627,P=0.009)及血浆D-二聚体(AUC=0.811±0.039,Z=1.714,P=0.087)进行诊断的准确性(表6)。

图1 3种评分系统和血浆D-二聚体诊断慢性肺部疾病患者静脉血栓栓塞症的受试者工作特征曲线

图2 Padua评分、血浆D-二聚体及二者联合诊断慢性肺部疾病患者静脉血栓栓塞症的受试者工作特征曲线

表6 Padua评分、血浆D-二聚体及二者联合诊断静脉血栓栓塞症的比较

3 讨论

VTE是最常见的致死性疾病之一[1-2],因其临床表现缺乏特异性,在慢性肺部疾病患者其症状体征易被基础疾病掩盖,导致较高的漏诊率[3];而慢性肺部疾病患者为VTE高发人群[9],为该类患者选择一种相对准确的VTE诊断模型可以减少VTE漏诊风险并避免过度检查。

Wells评分及修正的Geneva评分是临床常用的PTE临床可能性评分系统[1,2,4-7]。Wells评分是由Wells等[4]制定,评估指标包括既往VTE病史、心率、过去4周内有手术或制动史、咯血、肿瘤活动期、DVT临床表现、其他鉴别诊断的可能性低于PTE。以往国内外的研究[10-11]显示,Wells评分对高危PTE患者发病预测的准确性为88.5%～93%,提示该评分系统对高危PTE有较好的预测价值。修 正 的Geneva评 分 由Le Gal等[5]在Geneva评分的基础上提出,删除了血气分析及X线胸片等项目,减少了对于辅助检查的依赖,并纳入恶性肿瘤、咯血及DVT临床症状和体征等为评分标准,更适用于门、急诊医师对于PTE风险的快速判断。吴伟程等[12]对急诊疑似PTE的前瞻性研究发现,其对于判断为高度危险PTE诊断的准确率高达86.21%,提示该评分系统对急诊PTE有较高的预测价值。因有较好的PTE临床预测效能,Wells评分及修正的Geneva评分已被纳入 《欧洲心脏病学会肺栓塞诊治指南》及我国 《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》[1-2]。因上述两项评分系统纳入心率、咯血等慢性肺部疾病常见临床表现作为评分项,其对于慢性肺部疾病患者VTE诊断评估的准确性尚有待探索。

本研究结果显示,对于慢性肺部疾病的患者,采用Wells评分及修正的Geneva评分评估为低度、中度、高度可能的患者与影像学诊断的总体确诊率之间比较差异存在统计学意义(P＜0.05),但两者诊断VTE的AUC值介于0.5～0.7之间,诊断能力较低。Wells评分及修正的Geneva评分将心率作为主要评分项;而COPD、肺癌、间质性肺疾病等慢性肺部疾病患者疾病急性加重或活动期常伴有心率增快等表现,这可能造成两评分系统诊断效能降低。另外,Wells评分将 “其他鉴别诊断的可能性低于PTE”纳入重要评分项,这一评分项主观性较强,对于慢性肺部疾病患者合并PTE时,出现上述表现易误认为原发病加重所致,从而导致临床中漏诊。值得注意的是,本研究中依据Wells评分高度可能的3例患者最终均确诊PTE,与Penaloza等[10]及叶艳平等[11]研究结果一致,提示Wells评分仅对慢性肺部疾病患者中的高危VTE有较高的预测价值。

2010年,Barbar等[6]设计开发主要用于评估内科住院患者的VTE风险度的Padua评分模型。该模型的建立是基于对1 180例内科住院患者的前瞻性观察,在未进行VTE预防的患者中,高风险分层患者(≥4分)发生VTE的比例明显增加;现已被 《美国胸科医师学院内科患者VTE预防指南》及我国 《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》等推荐[2,7-8]。根据指南推荐,VTE高风险患者,建议药物或机械预防7～14 d,但对是否需完善CTPA等影像学检查确诊VTE尚无明确推荐;VTE患者抗凝治疗的标准疗程为至少3个月,抗凝疗程过短可能造成VTE的复发及恶化[1-3]。从高风险患者中筛选出高度疑诊的VTE患者,适时、合理地完善影像学检查,提高VTE诊断的准确性,是临床工作中亟待解决的问题。

本研究中,Padua评分临床评估为高风险与低风险患者VTE的确诊率差异有统计学意义(P＜0.001)。进一步对Padua评分绘制ROC曲线,以3分为cut-off值,对VTE诊断的敏感度为72.0%,特异度77.6%,诊断VTE的AUC在0.7～0.9之间,诊断能力中等。与修正的Geneva评分及Wells评分不同,Padua评分将呼吸衰竭纳入评分标准。多项研究表明,低氧血症/呼吸衰竭是肺癌、COPD等慢性肺部疾病发生VTE的危险因素[9,13-14]。国内毕乙瑶等[13]meta分析发现,肺癌患者合并低氧血症时VTE风险增加2.57倍。张云凤等[14]研究发现,COPD住院患者呼吸衰竭与VTE的发生具有明显相关性。笔者团队前期的研究同样发现,呼吸科低氧血症患者PTE的发生率高达41.48%[9]。故将呼吸衰竭纳入评分标准有助于减少慢性肺部疾病患者合并VTE的漏诊。另外,COPD、支扩、肺癌等慢性肺部疾病患者多为中老年人群,常常合并多种合并症,Padua评分将急性感染和/或风湿性疾病、肥胖、目前正接受激素治疗、急性心肌梗塞和/或缺血性卒中等VTE易患因素[1-2]纳入评分项,使其对慢性肺部疾病患者合并VTE的诊断效能更高。刘恒等[15]回顾性研究提示,Padua风险评估模型可有效地基于个体危险因素对呼吸内科住院患者进行量化的VTE风险评估。但本研究中Padua评分诊断VTE的AUC值仍小于0.9,诊断能力仍为中等。对于合并慢性肺部疾病患者,在现有Padua评分基础上,进一步纳入其他临床指标,建立新的评价模型,可能对减少慢性肺部疾病患者合并VTE的漏诊及误诊有重要临床意义。

多数研究认为,血浆中D-二聚体水平对急性VTE的阴性预测价值较高,若D-二聚体含量＜500μg/L,可基本排除急性VTE。但恶性肿瘤、炎症、感染等均可引起血浆D-二聚体水平的升高,故其对诊断VTE的阳性预测价值较低[1-2]。本研究结果显示,D-二聚体诊断VTE的AUC值介于0.7～0.9之间,诊断能力中等。但将Padua评分及血浆D-二聚体水平联合形成模型后,其诊断VTE的AUC值可达0.865±0.034,接近0.9,高于单独采用Padua评分或D-二聚体的结果,提示采用Padua评分联合血浆D-二聚体检测对慢性肺部疾病患者VTE的诊断效能较高。对于慢性肺部疾病住院患者,当Padua评分≥3分、D-二聚体≥1 460μg/L合并VTE的风险高,需积极完善CTPA、肺通气/灌注扫描、下肢静脉超声等检查,以减少VTE的漏诊及误诊,优化医疗资源的应用。

综上,本研究发现对于慢性肺部疾病患者,Padua评分联合血浆D-二聚体水平的评价模式更适用于有慢性肺部疾病VTE的诊断评估。本研究为回顾性研究,可能存在信息缺漏对病历入选的影响,进一步的前瞻性研究可以对合理选择评分系统提供更多的依据。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突