67例艾滋病合并新生隐球菌性脑膜脑炎临床分析

王莉琳 李爱新 杨雪 汪雯 吴昊

(首都医科大学附属北京佑安医院感染中心，北京 100069)

隐球菌性脑膜脑炎(以下简称“隐脑”)是由新生隐球菌感染中枢神经系统所引起的一种深部真菌病，是艾滋病患者的常见并发症之一。随着艾滋病的蔓延，隐脑的发病率也明显升高。文献报道，艾滋病合并隐脑的发病率为7%～16%[1-3]。在资源有限地区，艾滋病合并隐球菌性脑膜脑炎的病死率可高达40%[4]。更重要的是，一旦合并隐球菌脑膜脑炎，艾滋病患者的死亡率很高，如未经特定的抗真菌治疗，死亡率几乎为100%，是艾滋病患者的主要死亡原因之一[5-7]。有针对性地治疗隐球菌病是患者获得良好预后的关键。为了解隐球菌性脑膜脑炎的脑脊液特点、实验室检查对该病诊断的临床意义，以及不同抗真菌治疗方案的疗效，我们对2010年1月～2016年12月于我院住院治疗的艾滋病合并新生隐球菌性脑膜脑炎患者的临床资料进行回顾性分析，以期对该疾病有更多的认识。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性收集2010年1月1日～2016年12月31日于我院住院治疗的艾滋病且合并隐球菌性脑膜脑炎的患者。患者同时满足下列两条标准，才能被纳入研究：①确诊为HIV患者：所有患者均经酶联免疫吸附试验初筛及蛋白印迹确诊HIV感染。②确诊为隐球菌性脑膜脑炎[8]：患者具备脑膜炎和/或脑膜脑炎的临床表现，如发热、头痛、呕吐等；且脑脊液真菌培养、墨汁染色阳性或隐球菌乳胶凝集试验结果中的任意1项阳性。

除收集患者的一般资料外，还收集以下资料：①隐球菌性脑膜脑炎的临床表现，包括发热、头痛、恶心、呕吐、意识障碍、抽搐、嗜睡等。②脑脊液相关检查，包括颅内压、生化、墨汁染色、真菌培养和乳胶凝集试验等。③治疗方案和转归。

1.2 临床疗效判断标准

①有效：无发热、头痛等临床症状，意识清楚，脑脊液常规、生化部分异常，脑脊液未见隐球菌。②无效：仍有发热、头痛或意识障碍等临床症状，脑脊液中可查到隐球菌。

1.3 统计学方法

2 结 果

2.1 一般情况

本研究共收集67例患者，其中男60例，女7例，男女比例为8.6∶1。年龄18 ～70岁，平均年龄37.02±11.34岁。基线CD4+T细胞计数为53.7±79.9个/mm3(见表1)。

2.2 临床表现

头痛、发热和恶心呕吐是最常见的临床表现，发生率分别为74.6%、47.8%和40.3%。其他症状还有颈项强直、意识障碍、嗜睡、抽搐等(见表2)。

2.3 辅助检查

实验室检查CD4+T细胞计数为53.7(±79.9)个/mm3。脑脊液隐球菌抗原阳性率53例(79.1%)，墨汁染色阳性率54例(80.6%)，脑脊液隐球菌培养阳性42例(62.7%)。脑脊液检查中，颅内压升高者78.9%，平均216.6(±100.3 mmH2O)。脑脊液葡萄糖2.62(±1.12)mmol/L，脑脊液蛋白0.61(±1.15)g/L，脑脊液氯化物117.74±6.03 mmol/L。

表167例艾滋病合并隐球菌性脑膜脑炎患者的一般资料

Tab.1Baseline data of 67 AIDS patients withcryptococcalmeningitis

病例数百分比(%)年龄(岁)<301826.930～401623.941～602131.2>6023.0性别男6089.6女710.4基线CD4+T细胞计数(/mm3)<505074.650～99710.4100～19969.0≥20046.0

表267例艾滋病合并脑膜脑炎患者的临床表现

Tab.2Clinical presentation of 67 AIDS patients withcryptococcalmeningitis

临床表现患者数量百分率(%)头痛5074.6发热3247.8恶心呕吐2740.3颈项强直2232.8意识障碍1420.9嗜睡710.4抽搐69.0视物模糊57.5

2.4 治疗方案

抗真菌治疗 根据WHO推荐方案，诱导期的首选治疗方案为：两性霉素B联合氟胞嘧啶序贯氟康唑，疗程2周。诱导期停药终点是两次脑脊液隐球菌培养阴性。诱导期的替代治疗方案为：两性霉素B联合氟康唑诱导治疗，疗程2周；或氟康唑+氟胞嘧啶诱导治疗，疗程2周。此后继用氟康唑(800 mg/d)巩固治疗，疗程至少8周，然后应用氟康唑200 mg/d进行维持治疗。 由于我院药房没有氟胞嘧啶，因此大多数患者诱导期的首选方案为国产两性霉素B+氟康唑56例(83.6%)。其他患者中，诱导期使用国产两性霉素B+氟胞嘧啶9例；使用国产两性霉素B和氟康唑各1例。巩固期：氟胞嘧啶5例；氟康唑43例；伊曲康唑1例；18例因死亡或自动出院，抗真菌药未用至巩固期。

高效抗逆转录病毒治疗(HAART) 共有40例患者启动HARRT，患者的治疗方案如下：替诺福韦+拉米夫定+依非韦伦27例；替诺福韦+拉米夫定+拉替拉韦2例；替诺福韦+拉米夫定+克力芝3例；司他夫定+拉米夫定+依非韦伦2例；齐多夫定+拉米夫定+依非韦伦3例；齐多夫定+拉米夫定+奈韦拉平3例。

降颅压方案 所有颅内压升高患者均给予甘露醇、高渗糖降低颅内压药物治疗。此外，由于药物降颅压效果不佳，6例患者接受治疗性腰椎穿刺降颅压治疗，8例患者接受腰大池置管引流降颅压治疗。

2.5 转归

67例患者中，47例(70.1%)患者有效；20例(29.9%)死亡，其中，7例患者住院期间死亡，13例因经济原因或病情恶化自动出院，3个月后电话随访，患者均死亡。56例接受国产两性霉素B+氟康唑治疗的患者中，16例(23.9%)死亡。9例接受国产两性霉素B+氟胞嘧啶治疗的患者中，2例(22.2%)死亡。2例患者分别接受两性霉素B或氟康唑单药治疗，均死亡。

3 讨 论

新生隐球菌属于隐球菌属，广泛存在于土壤和鸽粪中，是深部感染真菌的主要菌种之一，正常人极少感染。新生隐球菌性脑膜炎是由新生隐球菌引起的颅内感染，主要见于免疫力低下的人群。近年来，随着艾滋病发病率升高，艾滋病合并隐球菌性脑膜脑炎的发病率也明显升高，成为艾滋病的主要死亡原因之一[9-10]。

艾滋病合并隐球菌性脑膜脑炎多急性或亚急性起病，主要表现为头痛和发热等。本组患者的首要表现为头痛(74.6%)，其次为发热和恶心呕吐(分别为47.8%和40.3%)，与既往文献报道相似[11]。其他症状包括颈项强直、意识障碍、抽搐、视物模糊等。艾滋病患者的机体免疫功能进行性受损，CD4+T淋巴细胞进行性下降，从而导致各种机会性感染的发生。机会性感染常发生于CD4+T细胞数<200 个/ mm3，而CD4+T淋巴细胞计数>100 个/ mm3时少有隐球菌感染[12-13]。本组患者中血液中CD4+T淋巴细胞明显降低，74.6%的患者小于50个/mm3，94%的患者小于200个/mm3。艾滋病合并隐球菌性脑膜脑炎的脑脊液最突出的表现为脑脊液压力升高。在本组患者中，67例患者中53例升高，占78.9%，平均压力为216.6(±100.3 mmH2O)。脑脊液蛋白轻度升高，氯化物和葡萄糖轻度降低。脑脊液白细胞计数明显升高，为47.6±92.6×106/L，与既往报道基本一致[14]。

艾滋病合并隐球菌性脑膜炎的治疗主要包括抗真菌治疗、高效抗逆转录病毒治疗(HAART)、颅内高压处理及一般支持治疗等。

目前对艾滋病合并隐脑的抗真菌治疗仍存在争议。抗真菌治疗方面，WHO推荐的治疗方案为包括2周的诱导期和8周的巩固期，以及额外的防止复发的维持治疗期。两性霉素B+氟胞嘧啶为诱导期的首选方案，备选方案为两性霉素B+氟康唑[15]。但荟萃分析表明[16]，两性霉素B+氟胞嘧啶治疗可改善该病的死亡率，而两性霉素B+氟康唑对死亡率没有明显改善。但对于不能应用两性霉素B的患者，氟胞嘧啶联合氟康唑是可能有效的治疗方案[4]。

本组患者中，56例(83.6%)患者诱导期治疗方案选择的是国产两性霉素B+氟康唑，73.1%的患者有效。这提示在氟胞嘧啶不可及的情况下，两性霉素B+氟康唑可以作为艾滋病合并隐脑的有效方案。近年来也有研究表明，首选方案(两性霉素B+5-氟胞嘧啶)加用干扰素可加快脑脊液的真菌清除速度，且未发现其他不良反应[17]。此外，多种抗真菌联合治疗艾滋病合并隐脑也得到了越来越多的研究证实。与氟康唑相比，氟康唑联合氟胞嘧啶可显著减少艾滋病合并隐脑的患者死亡率(35.1%∶53.8%)[18]。与两性毒素B+氟康唑相比，氟康唑+伏立康唑+伊曲康唑，可显著改善患者临床症状，减少死亡率[19]。因此，联合用药，也是一个值得尝试的方向。

艾滋病合并隐球菌性脑膜脑炎的死亡率主要出现在起病后4个月内，而且患者一旦存活，大多数患者可以恢复至患病前的健康状态[20]。因此，降低隐球菌性脑膜脑炎病死率的关键是早期诊断及充分、规范的治疗，以减少隐球菌对脑实质的损伤时间，挽救患者生命[21]。