IgG4与结缔组织病的研究进展

2020-01-10高海翟魏仲航

中国实验诊断学 2020年12期

高海翟，黄晶,魏仲航

(1.吉林大学白求恩第一医院检验科，吉林长春130021；2.吉林大学中日联谊医院急诊科，吉林长春130033)

结缔组织病(CTD)是多部位、多器官受损的一种疾病，可累积关节、肌肉、心脏、肺等身体重要的器官并导致破坏[1,2]。目前我们所说的CTD包括系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎(RA)、干燥综合征(SS)、强直性脊柱炎(AS)、系统性硬化症(SSc)、血管炎等。CTD的病因尚未明了，可能与机体免疫机制异常、病毒侵害、家族遗传性等有一定的关联[3]。CTD的病情持久，且会经常反弹，对患者身心造成极大的伤害，对于其治疗一般就是控制病情的发展，依据患者的病情对症诊治。

免疫球蛋白G(IgG)是人体血液中成分最高的免疫球蛋白，具有免疫调节、中和病毒、抗感染等重要作用。IgG4是IgG家族中数量最少的免疫球蛋白，与自身免疫性疾病的关系非常紧密[4]。正常情况下仅占全部IgG的3%-4%[5]。目前，对于IgG4相关性疾病的研究有很多，例如：自身免疫性胰腺炎、自身免疫性胆管炎和自身免疫性肝炎等[6-8]，但与结缔组织性疾病的报道罕见，本文将对近些年来IgG4与结缔组织性疾病的关系做一阐述。

1 IgG4与系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮(SLE)是一种症状多样、侵犯全身多个组织的慢性结缔组织性疾病，免疫学表达紊乱，并且产生多种自身抗体[9]，侵犯部位可累及皮肤、粘膜、关节、肾及中枢神经系统等。SLE好发于20岁-40岁的育龄女性，在全球的发生率为0.04‰-0.25‰，在我国的发生率为0.7‰-0.75‰[10]，SLE临床表现迥异，不同的患者之间治疗及预后差别很大，给临床医生带来一定的困难。刘建爱等[11]在研究中发现SLE患者的血清中IgG4型抗核抗体阳性率分别为85.5%、56.7%，均显著高于正常人的18.6%。说明在IgG型抗核抗体阳性的SLE患者中，普遍存在IgG4亚型抗体。也有人发现，IgG4抗核抗体在SLE患者血清中显著增高，并且疾病活动程度越高，抗体水平越低，提示IgG4抗核抗体可能在SLE疾病的发生发展过程中起保护作用[12]。另外，Pan Q等[13]认为检测IgG4型抗核抗体对SLE的疗效监测更具指导意义。

2 IgG4与类风湿关节炎

类风湿关节炎(RA)是一种以侵蚀性关节炎为特征的可累及全身多关节的结缔组织性疾病，反复发作可导致关节疼痛、肿胀、功能失调，同时还可并发心、肺、肾等重要脏器的侵害[14,15]，RA的病因复杂，至今仍未完全明确，我国RA患者约500万，以女性多发，是最常见的弥漫性结缔组织病之一[16]。在类风湿关节炎的发病过程中，IgG4可竞争性的结合自身抗原形成免疫复合物但不能激活补体，进而抑制自身抗原和其他抗体亚型(如IgG1、IgG2、IgG3等)所形成的免疫复合物通过激活补体进而介导的组织损伤。以及通过IgG4Fc-Fc结合，这种结合作用有助于IgG4封闭 IgG1、IgG3 的Fc受体介导的各种效应，减缓炎症反应，即起到“保护”作用。龙贞亦[17]在类风湿性关节炎患者的IgG4与白细胞介素-21( IL-21)水平的相关分析中发现RA 组IgG4水平和IL-21均高于对照组，并且IgG4与IL-21呈正相关，表明IgG4水平与RA可能有一定的关联。

3 IgG4与干燥综合症

原发性干燥综合征(SS)是一种以泪腺和唾液腺为主的炎性结缔组织性疾病。该病预后较好，除有外分泌腺受损的症状外，还会对呼吸系统、消化系统、内分泌等系统以及肌肉、关节和诸多器官系统造成非常严重的损害。IgG4是IgG的一种亚类，参与细胞清除、细胞受体效应，有实验数据表明在SS患者体内，IgG4浓度与正常人相比普遍大幅度增高，在肺间质病变患者体内，浓度甚至更高[18]。Piao Y等[19]也表明，在SS患者血清中，IgG4水平升高。Liu等[20]对SS患者血清检测发现IgG1、IgG2、IgG3以及 IgG1/IgG2的比值明显高于正常人，而IgG4则明显下降。认为SS中IgG4水平减低，抗炎能力下降，可促进疾病的发展。

4 IgG4与强直性脊柱炎

强直性脊柱炎(AS)是一种慢性炎症性病，主要累及外周关节、骶髂关节及脊柱。该病多发于青壮年男性，病因尚不明确，有家族遗传性。AS会造成不同程度的眼、肺、肌肉、肠道等病变。王月[21]通过实验发现AS滑膜中可存在大量IgG4阳性细胞，认为IgG4相关的病理机制参与了AS的发病过程。但也有人表明[22]强直性脊柱炎治疗前后的IgG4水平比较，差异无统计学意义。

5 IgG4与系统性硬化症

系统性硬化症(SSc)是一种慢性的、病因不明的结缔组织性疾病，特征是局部关节发硬、增厚、纤维化。以女性多见，是死亡率最高的结缔组织性疾病之一。可影响内脏等多个器官，SSc可产生多种自身抗体，多以IgG型为主。目前，关于SSc与自身抗体IgG亚类研究较少。Kawasaki等[23]研究发现在SSc患者体内，由于免疫系统的混乱，导致了血液中某些IgG 亚类合成减少。张昊泽等[24]证明了这一点，在SSc患者体内，血清IgG4水平低于健康人群。

6 IgG4与血管炎

血管炎是以血管壁内的炎症为主的结缔组织性疾病，存在着地理性分布的差异。患者的临床症状主要有发热、盗汗、乏力等症状。秦陈浩[25]在实验中发现血管炎患者或其亚型患者的IgG4浓度及IgG4在总IgG的比例均明显高于健康对照组。谭立明等[26]通过实验数据发现原发硬化性胆管炎(PSC)合并血管炎患者体内IgG4水平与健康对照组比较，差异具有统计学意义。还有其他研究发现，ANCA相关性血管炎的组织活检标本中可见IgG4阳性细胞[27-28]。Sakairi T等[29]报导一例ANCA 阴性肾小血管炎合并 IgG4 阳性浆细胞间质浸润，此患者血清中IgG4水平明显升高。