抗MDA5抗体阳性皮肌炎合并噬血细胞综合征1例并文献复习

路 玲，李 宁，李婷婷，李劲萱，王 静

(吉林大学中日联谊医院 呼吸科，吉林 长春130033)

临床无肌病性皮肌炎(CADM)是一组具有显著异质性的自身免疫性肌肉疾病,其主要表现为仅有皮肤损害或者以皮肤损害为主，而没有肌肉损伤的皮肌炎(DM) ，包括无肌病性皮肌炎和微肌病性皮肌炎[1,2]。抗黑色素瘤分化相关基因5(MDA5)抗体是一种肌炎特异性抗体，而抗MDA5抗体与CADM相关的间质性肺疾病(ILD)的发生密切相关[3]，抗MDA5抗体可作为快速进展性且有时为致死性的间质性肺病的血清学标志[4]。继发性噬血细胞综合征(HLH)，是一类由感染、免疫、肿瘤等继发性因素所导致的高炎症反应综合征,主要以持续发热、肝脾肿大、全血细胞减少为临床表现，且以在肝脾、骨髓、淋巴结等组织中出现噬血细胞为其主要特征，是一种进展迅速、危及生命的血液系统疾病[5]。因其两种疾病均病情进展迅速、治疗反应差、预后不佳，现就我院2020年5月8日收治的1例以间质性肺疾病为表现的抗MDA5抗体阳性的CADM且合并噬血细胞综合征的病例进行报道，对其临床特征、诊断及治疗进行分析总结，并通过复习相关文献提高对于抗MDA5抗体阳性皮肌炎合并噬血细胞综合征的警惕性，提高临床诊断水平，及时制定有效治疗方案，降低其病死率。

1 临床资料

患者，女性，76岁，因“咳嗽、咳痰1个月，加重2周”于2020年5月8日入院；缘于1个月前无明显诱因出现咳嗽、咳白色粘稠样痰，可咳出，无发热及胸痛，无胸闷、气短，无咯血，无反酸、嗳气、恶心、呕吐，无头痛、头晕，无意识不清，未予系统治疗。2周前无明显诱因出现咳嗽加重，咳白痰，痰量少，可咳出，伴乏力，行走费力，伴四肢酸痛，偶有低热，畏寒，体温未具体测量，伴指关节肿胀，伴口腔溃疡，无胸痛，无胸闷、气短，精神萎靡，嗜睡、吐字不清，现为进一步诊治就诊于我院急诊神经内科，暂不考虑神经系统疾病所致精神改变，经多学科会诊后急诊以“肺炎”收入我科。入院查体：体温：36℃，脉搏：102次/min，呼吸：22次/min，血压：103/73 mmHg，神志淡漠，被动体位，慢性面容，皮肤弹性差，双手可见散在淤点及淤斑，未见色素沉着，耳周可见溃疡，双手肿胀，指关节红肿，双指尖末端发绀；听诊双肺可闻及少量湿啰音。辅助检查：胸部CT示本院急诊(2020-5-7)：右肺上叶后段、左肺下叶后基底段、前内基底段结节，建议隔期复查。右肺上叶前段少许炎症可能性大。心电图提示：心肌缺血。血气分析pH 7.46，氧分压67 mmHg，二氧化碳分压 37 mmHg。超敏肌钙蛋白I 0.14 ng/ml,肌酸激酶同工酶 23.7U/L,天门冬氨酸氨基转氨酶 564.49 U/L,肌酸激酶 267.55 U/L,乳酸脱氢酶 2357.37 U/L。离子、肾功、糖:随机血糖 6.62 mmol/L,肌酐 39.0 μmol/L,钠 130.8 mmol/L,钙 1.98 mmol/L。 D-二聚体定量 2.50 μg/ml。凝血常规：活化部分凝血酶原时间 47.2 s。全血细胞计数:白细胞计数 3.69×109/L,中性粒细胞% 79.2%,淋巴细胞% 12.6%,嗜酸细胞% 0.2%,淋巴细胞0.47×109/L,嗜酸细胞 0.01×109/L。再次查:空腹血糖 6.55 mmol/L,天门冬氨酸氨基转换酶 764.05 U/L,丙氨酸氨基转换酶 308.31 U/L,r-谷氨酰基转换酶 91.33 U/L,亮氨酸氨基肽酶 45.37 U/L,谷氨酸脱氢酶 41.57 U/L,乳酸脱氢酶 724.91 U/L,前白蛋白 61.56 mg/L,总蛋白 59.74 g/L,白蛋白 27.54 g/L。免疫球蛋白+补体+风湿3项:免疫球蛋白G 16.30 g/L,免疫球蛋白A 4.25 g/L,补体C3 0.70 g/L。超敏C反应蛋白 11.30 mg/L。抗核抗体系列(ANA)17项:抗RO-52 阳性(+),抗Scl-70 阳性(+)。抗中性粒细胞胞浆抗体系列、抗环瓜氨酸肽(CCP)抗体测定未见异常。结核感染T细胞检测阴性。骨髓象：可见噬血现象。2020-05-12复查胸部CT与2020-05-07比较：双肺胸膜下炎症范围明显增大；右肺上叶后段、左肺下叶后基底段、前内基底段结节显示不清。淋巴细胞免疫分型:CD3+ 51.4%,CD3+CD8+ 9.2%,CD3-CD19+ 35.8%,CD3+CD4+/CD3+CD8+比值 4.48，提示存在免疫异常。Th1/Th2/Th17细胞因子(CBA):IL-6 21.22 pg/ml,IL-10 9.42 pg/ml。复查ANA系列：颗粒型、核仁型 阳性，抗SSA-52/Ro52 +、抗Sc1-70 +。抗肌炎抗体谱:抗MDA5抗体阳性。复查凝血常规:纤维蛋白原定量 1.50 g/L。全血细胞计数:血小板计数 PLT 87×109/L。可溶性CD25：11 346 pg/ml(正常参考范围<6400)。NK细胞活性(%5)：15.9%(正常参考范围≥15.11%)。铁蛋白:>1500.0 ng/ml。2020-5-27痰培养提示痰培养：烟曲霉,细菌半定量1++。EB病毒定量PCR检测、巨细胞病毒定量PCR检测均为阴性。明确诊断：间质性肺炎、抗MDA5阳性皮肌炎、继发性噬血细胞综合征。治疗上给予地塞米松磷酸钠注射液(遂成)10 mg 静脉推注 2次/d 共 6 d，人免疫球蛋白注射液 10 g 静脉滴注 1/d共 6 d后患者病情明显好转，精神好转，双手可见散在淤点及淤斑，耳周可见溃疡较前减轻，饮食量增加。体温正常。风湿免疫科会诊建议：感染如果得到有效控制，可考虑应用环磷酰胺免疫调节治疗，用量可从每周0.2 g起始，根据用药后的血常规和肝肾功情况酌情加量使用(每周0.4 g)，但因患者目前肝功异常，故暂未加用环磷酰胺，并停用人免疫球蛋白注射液，将地塞米松磷酸钠注射液(遂成)减量为10 mg 静脉推注 1/d 共 9 d；后于5月26日患者病情再次加重，意识状态进一步恶化、呼吸急促，查体：双肺闻及细密湿啰音 。复查肝功较前进一步加重。痰中培养出烟曲霉,免疫功能低下患者，应用糖皮质激素，考虑为继发真菌感染。根据病情调整用药。考虑患者病情再次反复且继发感染加重，调整用药方案。遂改用甲泼尼龙琥珀酸钠(甲强龙) 40 mg 静脉推注 1/d 共5 d，患者病情继续加重，患者家属拒绝进一步检查及治疗，并拒绝气管插管呼吸机辅助呼吸、胸外按压等抢救措施，于5月31日死于急进性间质性肺病导致的呼吸循环衰竭。

2 讨论

CADM是DM的一种亚型，有轻微或没有肌肉受累的临床表现，偶尔伴有致命的、免疫抑制疗法抵抗的快速进展性间质性肺病(RP-ILD)。抗MDA5抗体是血清肌炎特异性抗体的一种，其中巨噬细胞和T淋巴细胞不受控制地激活，并且循环细胞因子包括TNF-α，白介素(IL)-1，IL-6 ，IL-18，IFN-β参与其发病机制[6]。抗MDA5抗体阳性的CADM与RP-ILD的发生密切相关，死亡率极高。抗MDA5抗体相关的RP-ILD早期的胸部HRCT特征主要表现不典型，其终末期胸部HRCT可表现为沿着胸膜向内分布的磨玻璃影、实变影、蜂窝状及支气管牵拉扩展表现[7]。

铁蛋白是主要的铁储存分子，皮肌炎患者血清铁蛋白水平升高与ILD的严重程度有关，它由活化的巨噬细胞分泌，在螯合潜在有害的活性铁分子方面起着至关重要的作用。血清铁蛋白水平升高可能反映了CADM-ILD患者巨噬细胞的异常活化[8]。茂木诚治等发现在抗MDA5抗体阳性DM患者中，RP-ILD患者诊断时的血清铁蛋白水平显著高于无RP-ILD患者。这些结果表明，抗MDA5抗体的患者血清铁蛋白水平高可能与RP-ILD的发生和预后不良有关[9,10]。抗MDA5抗体和血清铁蛋白水平是急性死亡的标志物，具有良好的敏感性(86%和83%)和特异性(97%和100%)[11]。

大量糖皮质激素、钙磷酸酶抑制剂联合静脉注射环磷酰胺是临床上普遍应用的治疗方案，静脉免疫球蛋白已被用作难治性DM的二线药物[12]，同时其他免疫抑制治疗，如托法替尼和利妥昔单抗，最近被证实对治疗难治性抗MDA5抗体阳性的ILD伴发DM有潜在的有用[13,14]。利妥昔单抗(RTX)是一种消灭CD20蛋白的B细胞的嵌合单克隆抗体，会导致B细胞耗竭至少6个月，RTX除抑制B细胞外，还可以使活化的T细胞正常化，从而进一步降低自身抗体的产生[15]。Yuka Ogawa等的临床病例中使用RTX使得疾病得到临床缓解、抗MDA5-Ab及铁蛋白水平明显降低，这表明RTX可能是抗MDA5-Ab阳性DM难治病例的有效治疗方法[16]。血浆置换是一种体外治疗，可以从血浆中去除某些病理物质，例如循环中的自身抗体，细胞因子，免疫复合物，内毒素以及其他物质。血浆置换可减少细胞因子从而改善CADM-ILD患者的全身炎症[17]。使用多粘菌素B直接血液灌流进行的直接血液灌流可降低内毒素水平和炎性介质，例如细胞因子，已证明对CADM-ILD有效[18]。

HLH是一种由过度的免疫激活导致的罕见且危及生命的广泛性炎症综合征，从而导致细胞因子介导的组织损伤和多器官功能障碍[19]。细胞毒性CD8+T细胞和巨噬细胞的持续异常激活和由此产生的炎性细胞因子释放是其核心致病机制。其主要临床特征包括持续高热，肝脾肿大，血细胞减少，转氨酶和铁蛋白水平升高，以及凝血功能障碍[20]。其诊断使根据HLH-2004诊断标准[5]。HLH的治疗主要治疗方案仍以化疗和造血干细胞移植为主。标准化疗方案仍以HLH-2004方案为主，糖皮质激素及免疫抑制药物的应用，包括环孢素、VP-16等，化疗方案仍以标准治疗方案是HLH-2004方案为主，其主要作用机制是迅速清除体内大量增殖的NK细胞和T淋巴细胞，并且降低体内的炎症细胞因子[21]。造血干细胞移植主要适用于家族性HLH及难治性HLH，是目前治愈家族性HLH的唯一方法[22]。免疫球蛋白治疗可以使血液中巨噬细胞Fc受体的数量明显下降，减少血细胞被巨噬细胞吞噬，从而减轻噬血现象。血浆置换可以快速将炎性细胞因子从血液中去除，使急性炎性反应得到有效缓解，使机体器官衰竭得到明显减轻，从而提高难治性HLH患者的生存率；同时由于对HLH发病机制的深入研究，靶向治疗也成为其潜在治疗方法[23]。

在此病例中，患者可明确诊断抗MDA5阳性皮肌炎、继发性噬血细胞综合征，在治疗上积极给与大剂量激素冲击治疗以及人免疫球蛋白免疫调节治疗后症状较前缓解，但因该患者年龄较大，且肝功能异常，不宜给与免疫抑制剂控制病情进展。对于继发性HLH，治疗原发病是至关重要的，同时大剂量激素免疫调节治疗以及免疫球蛋白治疗对于噬血细胞综合征是有效的[24]。

与其他肌炎特异性抗体相比，抗MDA5阳性皮肌炎的血清铁蛋白显着更高。因此，如果在皮肌炎患者中发现高铁蛋白，则应考虑抗MDA5阳性皮肌炎[25,26]。尽管血清铁蛋白与抗MDA5抗体阳性的皮肌炎的不良预后密切相关，但抗MDA5抗体阳性的皮肌炎中的高铁蛋白血症可能是由伴随的HLH引起的[27]。抗MDA5阳性DM合并HLH比较罕见，且病情进展快，预后极差，所以我们应该提高对该病的认识，对于铁蛋白明显异常的DM患者因提高其合并HLH的警惕。通过此病例，我们学习到铁蛋白水平在抗MDA5阳性皮肌炎诊断及预后中的重要性。在治疗方面，血浆置换不仅可以抑制免疫反应，并且可以清除炎症因子，故不管对于DM还是HLH均是有效的治疗方案，早期应用或许可以降低其死亡风险。