右美托咪定对于糖尿病患者器官保护的研究进展

王丹阳，孙 琳，张春璐，宋子晨，张晓丰，陈 鹏

(吉林大学中日联谊医院 麻醉科，吉林 长春130033)

糖尿病的发病率一直呈上升趋势，严重威胁着患者的健康[1]。在COVID-19确诊患者中发现糖尿病是其重要的易感和致死因素。由于糖尿病患者长期处于一种高血糖的状态，持续的高血糖不仅导致机体分解代谢增加、负氮平衡、创口愈合不良及感染率升高，还严重影响机体内环境稳定，增加患者的病死率[2]。如何保护糖尿病患者的器官功能稳定，已然成为研究热点。右美托咪定(dexmedetomidine，DEX),一个高选择性α-2肾上腺素能受体的激动剂,作用于蓝斑核发挥镇静、镇痛、抗焦虑、抑制交感神经兴奋性和保护器管缺血再灌注损伤的作用。α2-肾上腺素受体激动剂是G蛋白偶联受体之一，广泛表达于人体的心、脑、肾、肺等器官，具有抑制去甲肾上腺素释放，调节机体内源性儿茶酚胺、镇静、镇痛等生理功能[3，4]。DEX主要在2个靶点发挥其抗伤害作用：①激活突触到脊髓背角的投射神经元上的抑制性中间神经元来增强对伤害性传递的下行抑制；②通过降低觉醒状态从而降低对机体的伤害[5]。右美托咪定通过兴奋肽能神经、降低炎症因子和氧化因子水平、抗自噬、降低内皮细胞功能障碍、TLR4 / MyD88 / NFκB、PI3K/Akt /HIF-1α、TLR4/TRIF、RhoA/ROCK/Nox4、P38-MAPK/TXNIP 等信号通路等对糖尿病患者的循环、呼吸、神经、泌尿、免疫等系统具有保护作用，现综述如下。

1 糖尿病患者的器官保护

1.1 循环系统

1.1.1心脏 造成糖尿病患者死亡的因素有：心血管疾病、脑血管病变、肾脏并发症等，而心血管病是糖尿病患者病死的首要原因，糖尿病患者心肌缺血再灌注损伤(ischemia/reperfusion,I/R)后发生心力衰竭和死亡的风险是非糖尿病患者的2-3倍[6]。对于糖尿病患者而言，右美托咪定对糖尿病患者的心脏的保护作用主要体现在以下3个方面：①降钙素基因相关肽 (calcitonin gene-related peptide，CGRP)对心脏具有扩张血管及正性肌力作用，而糖尿病患者心脏肽能神经分泌CGRP减少，血浆CGRP浓度显著低于普通人群，导致糖尿病患者的CGRP对心脏的保护作用减弱，而右美托咪定可以通过稳定 CGRP 的合成和分泌对糖尿病患者围术期产生心肌保护作用[7]。②右美托咪定通过激活腺苷酸活化蛋白激酶(Adenosine Monophosphate Activated Protein Kinase,AMPK)表达、eNOS和Akt磷酸化,减轻糖尿病患者心肌缺血再灌注损伤引起的血流动力学参数、组织病理学改变和梗死面积、IL-1β、白介素、肿瘤坏死因子α、抗氧化酶超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶等水平，抑制组织学改变、炎症和氧化应激[8]。③Oh研究发现糖尿病大鼠的心脏LC3B和自噬相关基因(Autophagy related genes，ATG)蛋白增加，而右美托咪定处理后降低了糖尿病大鼠心脏LC3B和ATG蛋白的表达[9]。此研究证明右美托咪定降低糖尿病大鼠的心功能障碍和自噬功能损伤，这加强了我们对右美托咪定在糖尿病心肌病患者中潜在抗自噬作用的认识。

1.1.2血管 糖尿病的高血糖状态会造成内皮细胞的数目减少、功能受损，引起微血管损伤和血流动力学的改变。术中补液还可能加重糖尿病患者的缺血再灌注你损伤，危及生命安全。正常的血管内皮被内皮多糖(endothelial glycocalyx，EGCX)覆盖，EGCX是一种以糖蛋白为主的碳水化合物结合物，形成血管内皮表层，是影响血管通透性、凝血和炎症的重要介质[10]。EGCX的循环成分syndecan-1是早期内皮细胞损伤的敏感标志物，syndecan-1的增加是死亡风险提高的一个生物标志物。EGCX会受到炎症、缺血再灌注、糖尿病和高血容量的损害，增加血中syndecan-1的水平[11]。而右美托咪定可抑制心肌毛细血管EGCX厚度的减少和血液中EGCX组成成分syndecan-1水平的升高，降低内皮细胞功能障碍，从而保护血管内皮改善微循环[12，13]。

1.2 呼吸系统

糖尿病患者的肺动脉壁、肺泡毛细血管基底膜、肺泡上皮和肺泡壁都较非糖尿病患者明显增厚，主要变现为限制性通气功能障碍、小气道功能减退和弥散功能障碍，另外机械通气、腹腔镜手术等因素均易导致急性肺损伤[14]。右美托咪定对呼吸无抑制作用，还能通过TLR4 / MyD88 / NFκB和PI3K/Akt /HIF-1α等通路降低糖尿病患者的肺部损伤。Kip研究通过分析糖尿病对照组、糖尿病加I/R组、糖尿病合并右美托咪定I/R组三组大鼠的肺部组织病理学改变证实了右美托咪定通过TLR4 / MyD88 / NFκB通路对糖尿病大鼠I/R引起的肺损伤具有保护作用[15]。右美托咪定通过抑制PI3K/Akt /HIF-1α信号通路，剂量依赖性地减轻糖尿病大鼠肺缺血再灌注损伤。GSK-3β是一个重要的细胞内蛋白质，被称为Akt通路的下游，在糖尿病患者的氧化应激和细胞凋亡中发挥关键作用，右美托咪定通过PI3K/Akt /HIF-1α途径显著抑制GSK-3β，减少糖尿病大鼠肺活力丧失和细胞凋亡[16]。

1.3 神经系统

糖尿病对神经系统的损害很大，神经病变是糖尿病慢性并发症中发病率最高的一种，按其所在部位和功能将其分为中枢性神经病变和周围性神经性病变。①高血糖是急性脑损伤的促发因素之一，它在导致脑缺血的同时还可继发还可以继发神经元的损伤、增加中风的概率。右美托咪定通过TLR4/TRIF信号通路，防止海马和皮质区HE和Nissl染色引起的细胞损伤、稳定血流动力学、降低颅内压、减少术后谵妄及认知功能障碍的发生率，降低糖尿病患者脑部缺血缺氧损伤和创伤性损伤[17]。②糖尿病患者存在部分感觉神经损伤，其P物质与CGRP表达降低，切口难以愈合。P物质与CGRP不仅传递痛觉，还分布在小血管，起着调节血管扩张与收缩、直接作用于靶细胞等保护作用,右美托咪定能增加P物质与CGRP表达从而减少神经损伤[18，19]。③另外，糖尿病患者I / R损伤DEX处理后脑积水含量、凋亡神经元的数量、早期神经功能缺损评分、氧化应激(MDA和Nox2)和炎症(促炎细胞因子包括TNF-α和IL- 6)水平短时间内有改变,因此右美托咪定对糖尿病患者具有神经保护作用[20]。

1.4 泌尿系统

糖尿病患者肾小球基底膜增厚、细胞外基质增加、肾小球毛细血管通透性增高，易发生肾缺血再灌注损伤，还有可能因肾灌注受损和肾功能储备下降而导致急性肾损伤(Acute renal injury，AKI)等围术期并发症[21]。I/R损伤能显著升高血清中尿素、肌酐和凋亡肾小管上皮细胞的水平、α-SMA的表达，降低Bcl-2的表达，而糖尿病患者的高血糖状态可进一步增强上述变化[22]。右美托咪定通过RhoA/ROCK/Nox4、P38-MAPK/TXNIP 等信号通路和抗炎、抗氧化等机制减轻肾 I/R 损伤。①右美托咪定通过RhoA/ROCK/Nox4信号通路抑制糖尿病大鼠肾脏α-SMA的表达和肾纤维物质沉积，从而减轻大鼠早期肾损伤[23]。②右美托咪定通过抑制链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠P38-MAPK/TXNIP信号激活，减轻肾缺血再灌注损伤[24]。③右美托咪定能降低糖尿病大鼠的超氧化物歧化酶(SOD)、一氧化氮合酶(NOS)、过氧化氢酶(CAT)水平，减少肾小球空泡化(GV)、肾小管细胞变性和坏死(TCDN)、肾小管玻璃样体(THC)发生率[25]。以上3个原因是目前右美托咪定对糖尿病大鼠肾脏保护作用的主要观点。

1.5 免疫系统与炎症反应

炎症反应是机体对于刺激的一种防御反应，手术和疾病会改变人体的免疫系统和炎症反应[26]。糖尿病患者的巨噬细胞、中性粒细胞、单核细胞等具有吞噬作用的细胞功能降低，极易发生感染。机体的高血糖状态减弱中性粒细胞和单核细胞的黏附、趋化、吞噬和杀菌等作用，还会升高血中超氧化物浓度及硝基酪氨酸水平，导致细胞氧化损伤。右美托咪定能抑制TNF-α、CRP、IL - 6、IL-1β、TLR-4等炎症因子的释放，降低嗜酸性粒细胞趋化因子、IL-18、IL-2Rα、干细胞生长因子和血管内皮生长因子的浓度，抑制Toll样受体-核因子κB，激活胆碱能抗炎通路，对免疫系统产生抑制作用[27]。DEX还能有效控制超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、二胺氧化酶(diamine oxidase,DAO)、血浆肠型脂肪酸结合蛋白(intestinal fatty acid binding protein,I-FABP)、D-乳酸等浓度,起到抗炎作用,值得临床推广[28]。

2 不良反应

右美托咪定作为一种选择性α-2肾上腺素能受体激动剂，有阻断交感神经的作用[29]。DEX的药物作用机制使其会产生一些循环相关不良事件，主要表现在心动过缓和低血压[30]。这是由于突触前和突触后α2受体激活，分别引起血管收缩，交感神经阻滞以及压力感受器介导的副交感神经激活。临床上在说明书适用剂量范围内对其无明显影响，只是在循环容量相对不足的患者中，应用右美托咪定发生心动过缓和低血压的情况比较多见，但在实际临床工作中右美托咪定的不良反应通常易于纠正。所以，在使用右美托咪定的时候应该严密监测患者的血压与心率，应合理补充血容量，准备好阿托品、去甲肾上腺素、麻黄碱等血管活性药。

3 总结

右美托咪定，作为一种高选择性α-2肾上腺素能受体激动剂，因其独特的药理学特性，已被广泛用于临床麻醉中，DEX通过抑制细胞凋亡和氧化应激、抗自噬、抑制炎症因子的生成等机制，起到对糖尿病患者呼吸、循环、神经、泌尿、免疫等系统的保护作用[31]。右美托咪定能减轻糖尿病患者的血糖波动，从而保护患者的器官功能稳定。综上所述，本文认为右美托咪定的药理作用较稳定，具有镇静、镇痛、抗炎、器官保护等方面的作用，尤其对糖尿病患者的 呼吸、循环、神经、泌尿、免疫等系统的保护具有良好的效果，是确保糖尿病患者器官功能稳定理想的麻醉药物，但未来仍需对右美托咪定对糖尿病患者的器官保护作用进行更广泛的研究。